Pharming Group N.V.（"Pharming"或"公司") (阿姆斯特丹泛歐交易所股票代碼：PHARM）（納斯達(dá)克股票代碼：PHAR）宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已接受優(yōu)先審查leniolisib的新藥申請(qǐng)（NDA）。該藥是一種口服、選擇性磷酸肌醇3激酶-δ（PI3Kδ）抑制劑，用于治療美國(guó)12歲及以上成人和青少年罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷癥——磷酸肌醇3激酶-δ過(guò)度活化綜合征（APDS）。美國(guó)食品和藥物管理局已將《處方藥使用者付費(fèi)法案》（PDUFA）目標(biāo)日期定為2023年3月29日，與優(yōu)先審查分類(lèi)一致。
由Pharming于2022年7月29日提交的NDA得到了leniolisib II/III期研究正面數(shù)據(jù)的支持，該數(shù)據(jù)滿足目標(biāo)人群中指數(shù)淋巴結(jié)大小縮小和免疫缺陷修正的共同主要終點(diǎn)。 這些結(jié)果表明，與安慰劑相比，leniolisib療效顯著，患者的淋巴結(jié)病變指數(shù)（p=0.006）較基線大小有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減少，免疫功能正?；?，證據(jù)是初始B細(xì)胞的比例較基線增加（p=0.002）。這些研究結(jié)果表明，與APDS相關(guān)的疾病標(biāo)記物有所減少，其臨床特征包括顯著的淋巴細(xì)胞增殖和免疫功能障礙，以及淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，此研究的安全數(shù)據(jù)表明，參與者對(duì)leniolisib具有良好的耐受性。作為申請(qǐng)的一部分，Pharming還提交了一項(xiàng)長(zhǎng)期開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)包括38例接受了102周leniolisib治療的APDS患者。
Pharming首席醫(yī)學(xué)官Anurag Relan（MD+MPH）表示： "FDA接受優(yōu)先審查Pharming的leniolisib 新藥申請(qǐng)是一個(gè)里程碑事件，證明了我們?cè)诮鉀Q罕見(jiàn)疾病患者未滿足需求方面的承諾。隨著FDA的審核，leniolisib作為美國(guó)12歲及以上成人和青少年APDS潛在疾病修飾靶向治療藥物的監(jiān)管工作得到進(jìn)一步推進(jìn)，這些人目前依賴(lài)于支持性療法，如抗生素和免疫球蛋白替代療法。我們期待著繼續(xù)與FDA以及全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切合作，讓免疫學(xué)家、血液學(xué)家和APDS患者能夠使用leniolisib。
關(guān)于磷酸肌醇3激酶δ過(guò)度活化綜合征（APDS）
APDS是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷，每百萬(wàn)人大約有1至2人感染。由兩種調(diào)節(jié)白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一種發(fā)生變異而引起。這些基因發(fā)生變異會(huì)導(dǎo)致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶德?tīng)査┩愤^(guò)度活化。1,2PI3Kδ通路中的平衡信號(hào)對(duì)于生理免疫功能至關(guān)重要。當(dāng)這一通路過(guò)度活化時(shí)，免疫細(xì)胞無(wú)法成熟和正常工作，導(dǎo)致免疫缺陷和調(diào)節(jié)異常。1、3APDS的主要特征是嚴(yán)重復(fù)發(fā)性竇肺感染、淋巴細(xì)胞增殖、自身免疫和腸道病變。4、5由于這些癥狀可能與包括其他原發(fā)性免疫缺陷在內(nèi)的各種病況相關(guān)，APDS患者經(jīng)常被誤診并遭受7年的平均診斷延遲。6由于APDS是一種進(jìn)行性疾病，診斷延遲可能會(huì)導(dǎo)致身體損傷隨著時(shí)間的推移而不斷積累，包括永 久肺損傷和淋巴瘤。4-7確診這種疾病的唯一方法就是進(jìn)行基因檢測(cè)。
關(guān)于Leniolisib
Leniolisib是一種IA類(lèi)PI3K催化亞基110kDa德?tīng)査悩?gòu)體的小分子抑制劑，具有免疫調(diào)節(jié)活性和潛在的抗腫瘤活性。Leniolisib能夠抑制磷脂酰肌醇-3-4-5-三磷酸（PIP3）的生成。PIP3可以作為一種重要的細(xì)胞信使，通過(guò)PDK1激活A(yù)KT，同時(shí)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，如增殖、分化、細(xì)胞因子生產(chǎn)、細(xì)胞生存、血管生成和代謝。與普遍表達(dá)的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3Kδ和PI3Kγ主要在造血細(xì)胞中表達(dá)。PI3Kδ的核心作用是調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（B細(xì)胞以及少部分T細(xì)胞）和先天免疫系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞）的多種細(xì)胞功能，這強(qiáng)烈表明PI3Kδ是幾種免疫疾病可行且可能有效的治療靶標(biāo)。迄今為止，在對(duì)健康受試者進(jìn)行的1期首次人類(lèi)試驗(yàn)以及II/III期允許注冊(cè)研究中，Leniolisib均表現(xiàn)出良好耐受性。
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