近日，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥多格列艾汀片（商品名：華堂寧）上市。該藥品適用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       圖1 獲批公告（圖片來源：NMPA官網(wǎng)）

       值得驕傲的是，多格列艾汀是我國自主創(chuàng)新研發(fā)的降糖藥物，也是全球第一款批準(zhǔn)上市的GK激動劑。

       全球首 創(chuàng)、中國首 發(fā)！多格列艾汀贏在哪兒？

       多格列艾汀為何成功

       多格列艾汀是葡萄糖激酶（GK）激活劑，作用于胰島、腸道內(nèi)分泌細(xì)胞以及肝 臟等葡萄糖儲存與輸出器官中的葡萄糖激酶靶點(diǎn)，改善2型糖尿病患者血糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)。

       圖2 多格列艾汀結(jié)構(gòu)式（圖片來源：PubChem）

       臨床研究顯示2型糖尿病患者應(yīng)用多格列艾汀治療24周，餐后2小時(shí)的降幅較基線下降了2.81mmol/L，糖化血紅蛋白從基線的最小平方平均變化（95%置信區(qū)間）為-1.07%[-1.19%，-0.95%]，糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率達(dá)到了42.5%，在24周時(shí)達(dá)到了降低HbA1c水平的主要療效終點(diǎn)。

       安全性評價(jià)中，多格列艾汀作為****的附加療法，在整個(gè)52周的治療期間具有良好的耐受性和安全性，沒有發(fā)生過多的藥物相關(guān)的SAE或嚴(yán)重低血糖。

       圖3 多格列艾汀3期臨床試驗(yàn)(圖片來源：參考文獻(xiàn)[6])

       據(jù)悉，GK最早于1960s被發(fā)現(xiàn)，到2001年葡萄糖激酶激活劑（GKA）的藥理學(xué)基礎(chǔ)被報(bào)道后，有關(guān)GKA的研究蓬勃發(fā)展，迄今為止已經(jīng)公布了100多項(xiàng)GKA專利，20多種GKA藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，而華領(lǐng)醫(yī)藥的dorzagliatin（多格列艾汀）無疑是進(jìn)展最快的一個(gè)（圖4）。

       圖4 葡萄糖激酶藥理學(xué)及藥物開發(fā)相關(guān)的重要事件（圖片來源：華領(lǐng)官網(wǎng)）

       還有哪些GK激動劑？

       葡萄糖激酶（GK）是糖酵解中的關(guān)鍵酶之一，它的作用是維持葡萄糖的穩(wěn)態(tài)。

       自2003年以來，大量關(guān)于GK激活劑的合成和傳統(tǒng)抗糖尿病植物的研究被報(bào)道，GK激活劑與離活性位點(diǎn)20的變構(gòu)位點(diǎn)相互作用，激活GK。

       該變構(gòu)位點(diǎn)有一個(gè)寬闊的空腔，因此，可以容納不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)(圖5)。

       圖5 GK變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)（圖片來源：PDB:1V4S，圖片由pyMol繪制）

       由于GK激活劑有潛在的不良反應(yīng)，如低血糖、高甘油三酯血癥、脂肪肝或肝脂肪變性，因此，研究人員一直致力于獲得無不良反應(yīng)的GK激活劑來治療糖尿病。

       2003年，羅氏公司的科學(xué)家們首先描述了小分子GK激動劑。隨后，許多其他小組也披露了葡萄糖激酶。

       Grimsby等人通過篩選12萬個(gè)結(jié)構(gòu)不同的合成化合物發(fā)現(xiàn)葡萄糖激酶的激活劑。

       通過對最初苗頭化合物進(jìn)行優(yōu)化，確定了RO-28-0450（圖6），R構(gòu)型的RO-28-1675具有雙重作用機(jī)制。它增強(qiáng)了胰 腺的胰島素釋放，并刺激了肝 臟的葡萄糖利用。

       圖6 RO-28-0450的結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考文獻(xiàn)3）

       Array BioPharma公司的報(bào)道了GK激動劑ARRY-403，隨后被授權(quán)給Amgen公司，成為AMG-151。

       它是一種口服的異生葡萄糖激酶（GK）激活劑，體外有效地激活人類葡萄糖激酶（GK）（EC50=79 nM），具有良好的體外類藥物特性（水溶性、細(xì)胞滲透性、低低的藥物相互作用潛力、低的預(yù)測肝 臟清除率），以及對廣泛的受體和酶的選擇性。

       圖7 AMG-151的化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖片來源：PubChem）

       其他一些制藥公司，針對GK也有所布局，這些小分子GK激動劑的可以按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類（尿素基團(tuán)、取代的芳基中心酰胺和其他類型）。

       例如，化合物1-5（圖7）是已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)的一些GKA，這些化合物從結(jié)構(gòu)上看，都具有一些共同的結(jié)構(gòu)特征（圖8，藍(lán)色）

       圖8 代表性GK激動劑（圖片來源：J.Med.Chem.2014,57,81808186）

       除了合成的小分子化合物，一些植物（如Allium hirtifolium和Sapiumellipticum）的提取物或活性成分（如ganoderan B、glucolipsins A和B、eupatilin、coagulanolide、mangiferin和kaempferol）也具有強(qiáng)大的GK激動活性。

       GK激動劑面臨挑戰(zhàn)

       GK激活劑面臨的最大問題，是關(guān)于療效和安全性的方面的問題。

       研究證明，低血糖癥、脂肪肝的開始、肝細(xì)胞脂質(zhì)化，以及隨著時(shí)間的推移療效下降是使用GK激活劑觀察到的最重要的副作用。

       例如，Piragliatin和MK-0941被證明會頻繁地引起低血糖發(fā)作。

       此外，根據(jù)與激活GK有關(guān)的病理生理過程，GK激動劑可能會導(dǎo)致血脂異常，使肝 臟新生脂肪生成的增加，例如，化合物MK-0941被證明可引起急性高脂血癥。

       為了應(yīng)對這些副作用，研究人員設(shè)計(jì)了

       （1）對葡萄糖水平有較高依賴性的部分激活劑，以減少低葡萄糖濃度下過度激活的風(fēng)險(xiǎn)。例如，使用部分GK激活劑PF-04937319，可以降低了發(fā)生低血糖的幾率。

       （2）開發(fā)肝 臟選擇性的劑型，來降低副作用。例如TTP399，正在被開發(fā)為T1D患者的胰島素輔助治療。2021年4月，F(xiàn)DA授予TTP399治療T1D的突破性療法稱號。

       小結(jié)

       糖尿病是一種影響全世界人民的代謝性疾病，其發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家都在逐日增加。

       激活GK的小分子藥物為恢復(fù)/改善T2D患者的血糖調(diào)節(jié)提供了一種替代策略。GK激活劑通過增加胰島素分泌和糖原合成來減少肝 臟葡萄糖的產(chǎn)生。

       隨著雙作用的新型GK激活劑多格列艾汀的上市以及和肝 臟選擇性的新型GK激活劑TTP399的報(bào)道后，可以預(yù)見，療效更可靠、副作用更低的新一代的GK激動劑的研究會迎來新的熱潮。

       參考文獻(xiàn)

       [1]https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20221008173753169.html

       [2]https://www.huamedicine.com/dorzagliatin

       [3]Grimsby J,Sarabu R,Corbett W L,et al.Allosteric activators of glucokinase:potential role in diabetes therapy[J].Science,2003,301(5631):370-373.

       [4]Sharma P,Singh S,Sharma N,et al.Targeting human Glucokinase for the treatment of type 2 diabetes:an overview of allosteric Glucokinase activators[J].Journal of Diabetes&Metabolic Disorders,2022:1-9.

       [5]Gaitonde P,Garhyan P,Link C,et al.A Comprehensive Review of Novel Drug–Disease Models in Diabetes Drug Development[J].Clinical pharmacokinetics,2016,55(7):769-788.

       [6]Zhu D,Li X,Ma J,et al.Dorzagliatin in drug-nave patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial[J].Nature Medicine,2022,28(5):965-973.