歌禮制藥有限公司（香港聯(lián)交所代碼：1672，"歌禮"）宣布甲狀腺激素受體β（THRβ）激動劑ASC41用于治療肝穿活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的52周II期臨床試驗完成首例患者給藥。ASC41 II期臨床試驗是由中國生物技術(shù)公司發(fā)起的目前進(jìn)展最快的療程為52周入組肝穿活檢證實NASH患者的II期臨床試驗。
該項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照及多中心的II期臨床試驗旨在評估ASC41治療肝穿活檢證實的NASH患者的安全性和有效性，將入組約180名肝穿活檢證實的NASH患者，以1:1:1的比例隨機(jī)分配進(jìn)入兩個藥物組和一個安慰劑對照組，并接受一日一次口服ASC41（2毫克或4毫克）或安慰劑，治療期52周?；颊呷虢M預(yù)計于2023年第三季度完成。
ASC41是一種肝 臟靶向性前體藥物，其活性代謝產(chǎn)物可選擇性激活甲狀腺激素受體β（THRβ）。THRβ在肝 臟中高度表達(dá)，且THRβ激動劑被證實在人體中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝 臟脂肪變性的活性。通過促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生，THRβ有助于減少脂肪毒 性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝 臟脂肪。
2021年1月，歌禮宣布ASC41完成一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、單劑量和多劑量遞增的I期臨床試驗，試驗人群為65位低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）大于110 mg/dL的受試者。經(jīng)過14天每日口服一次ASC41片劑治療后，相較于安慰劑組ASC41組受試者的LDL-C和TG表現(xiàn)出具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)顯著性的降低。在1毫克的低劑量組中，去除安慰劑效應(yīng)后TG較基線降低39%（P=0.002）(https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/454.html)。與THRβ激動劑Resmetirom (MGL-3196)相比，ASC41有更高的活性，且去除安慰劑效應(yīng)后降低30%以上TG所需的劑量更低（1毫克）。
2021年2月，歌禮宣布ASC41在超重和肥胖受試者中取得的良好的臨床試驗結(jié)果。初步數(shù)據(jù)表明在28天口服給藥治療過程中，相對安慰劑組，ASC41組受試者的LDL-C、TG和總膽固醇（TC）指標(biāo)均表現(xiàn)出持續(xù)的、具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)顯著性的降低。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）指標(biāo)保持不變（https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/462.html）。
2021年9月，歌禮在美國完成了ASC41口服片劑的健康受試者藥物相互作用和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者藥代動力學(xué)（PK）的I期臨床試驗。ASC41主要通過CYP3A4代謝形成活性代謝物ASC41-A，ASC41-A是一種選擇性甲狀腺激素受體β激動劑。該臨床研究結(jié)果表明ASC41/ASC41-A與NASH患者人群常用的抗抑郁藥物（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs），其中大部分為輕度/中度CYP3A4抑制劑）之間產(chǎn)生具有臨床意義的藥物相互作用的可能性??；ASC41/ASC41-A的藥代動力學(xué)特征在健康受試者與NAFLD患者中無顯著差異(https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/537.html)。
杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院副院長、中華醫(yī)學(xué)會肝 臟病學(xué)分會脂肪肝與酒精肝學(xué)組顧問、ASC41-NASH項目主要研究者施軍平博士："非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為當(dāng)前慢性肝病的最重要病因之一，全球患病率高達(dá)25%[1]，其中約1/5的患者將發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），未來10年NASH將會成為肝移植的主要病因。預(yù)計至2023年，中美兩國NASH患者數(shù)量將分別增長至約4,826萬和2,700萬[1]。盡管患者數(shù)量龐大，至今為止美國食品藥品監(jiān)督管理局、歐洲藥品管理局及中國國家藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)任何NASH治療藥物上市，這代表著一個巨大的尚未滿足的臨床需求。甲狀腺激素β受體是目前比較被看好的治療NASH的靶點，已有研究表明甲狀腺激素β受體激動劑可以較為顯著地證明改善NASH并改善炎癥[2]。我期待盡快推進(jìn)ASC41的II期臨床研究，為廣大的患者帶來獲益。"
"歌禮在NASH研究領(lǐng)域走在中國乃至全球前列。通過自主研發(fā)和全球合作，歌禮在NASH領(lǐng)域構(gòu)建了廣泛的管線。除了分別針對脂肪酸合成酶（FASN）、甲狀腺激素受體β（THRβ）及法尼醇X受體（FXR）靶點的三個極具潛力的單藥候選藥物外，歌禮還開發(fā)了三個聯(lián)合療法。ASC41-II期臨床試驗完成首例肝穿活檢證實的NASH患者給藥對我們來說是一個重要的里程碑。與此同時，我們的另一款NASH候選產(chǎn)品脂肪酸合成酶抑制劑ASC40也將于今年第四季度公布肝穿活檢證實的NASH患者的IIb臨床試驗期中分析頂線數(shù)據(jù)。這些進(jìn)展再次彰顯了歌禮深刻的科學(xué)洞察以及強(qiáng)大的研發(fā)能力。我們將繼續(xù)推進(jìn)多個NASH管線的臨床研究，為全球患者帶來更多獲益。"歌禮創(chuàng)始人、董事會主席兼首席執(zhí)行官吳勁梓博士表示。
[1] YOUNOSSI Z, ANSTEE QM, MARIETTI M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: Trends, predictions, risk factors and prevention[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018, 15(1): 11-20. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.109.
[2] Harrison S A, Bashir M R, Guy C D, et al. Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial [J]. Lancet (London, England) 2019, 394(10213): 2012-24. DOI: 10.1016/s0140-6736(19)32517-6
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