一直以來，客觀緩解率(ORR)都是抗腫瘤藥物的臨床替代終點(diǎn)之一。

       客觀緩解指的是“腫瘤病灶直徑之和比基線水平減少相當(dāng)高的水平”。通常情況下惡性腫瘤不經(jīng)治療不會(huì)自動(dòng)縮小。客觀緩解率越高，說明患者對(duì)治療有積極響應(yīng)。

       國(guó)內(nèi)外不少腫瘤藥物，正是憑借著極高的客觀緩解率，拿到了率先上市的門票。

       不過，客觀緩解率雖然能在一定程度上反映藥物效果，但評(píng)價(jià)藥效的金標(biāo)準(zhǔn)依然是總生存期（OS）。

       而客觀緩解率數(shù)據(jù)，與總生存期獲益情況并不完全對(duì)等。

       PI3K抑制劑就是一個(gè)最 好的案例。曾幾何時(shí)，憑借著客觀緩解率的炸裂數(shù)據(jù)，一款款PI3K抑制劑獲得FDA加速批準(zhǔn)上市。

       但遺憾的是，部分PI3K抑制劑并不能延長(zhǎng)患者的生存期。

       9月23日，F(xiàn)DA召開的腫瘤藥物咨詢會(huì)，便因此以壓倒性的投票數(shù)據(jù)，反對(duì)PI3K抑制劑Duvelisib用于復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。

       事實(shí)上，今年以來FDA對(duì)于PI3K抑制劑的態(tài)度不斷縮緊。先是對(duì)PI3K抑制劑憑借單臂臨床上市的做法說不，后又對(duì)已經(jīng)上市PI3K抑制劑的適應(yīng)癥價(jià)值給予否定。

       一葉落而知秋，一個(gè)PI3K靶點(diǎn)遭退貨背后，反映的則是客觀緩解率與總生存期之間的矛盾。

       如果拋開總生存期，只憑客觀緩解率談藥物的抗腫瘤效果，不一定完全靠譜。

       / 01 /

       三十年背景的成熟靶點(diǎn)，展現(xiàn)驚人客觀緩解率

       PI3K抑制劑在今年水逆或許出乎所有人意料。

       要說PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）是腫瘤治療領(lǐng)域的成熟靶點(diǎn)，絕 對(duì)沒有人會(huì)有異議。畢竟，PI3K的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有幾十年，早在1988年科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了PI3K信號(hào)通路。

       在進(jìn)一步的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路能夠控制多個(gè)細(xì)胞過程，包括代謝、運(yùn)動(dòng)、增殖、生長(zhǎng)和存活，但其異常激活也會(huì)為癌細(xì)胞提供便利，是人類癌癥中最常見的致癌事件之一。

       對(duì)于PI3K所調(diào)控信號(hào)通路的機(jī)制已經(jīng)很清晰。因而切斷這一信號(hào)通路來控制癌癥發(fā)生，也成為了理想的癌癥治療靶點(diǎn)。

       事后來看，PI3K抑制劑成藥性也被充分驗(yàn)證。目前為止，全球已經(jīng)有5款PI3K抑制劑獲批上市。根據(jù)這些獲批產(chǎn)批公布的結(jié)果，客觀緩解率數(shù)據(jù)都驚為天人。

       2014年，吉利德的PI3K抑制劑idelalisib與安慰劑分別聯(lián)合美羅華，治療復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血?。≧-CLL）三期臨床結(jié)果出爐：

       Idelalisib組的ORR（客觀緩解率）為81%，安慰劑組僅為13%，這意味著十個(gè)患者中八個(gè)都能出現(xiàn)腫瘤縮小，而在安慰劑組僅有一名患者出現(xiàn)反應(yīng)。

       基于這一優(yōu)異的表現(xiàn)idelalisib率先上市，成為全球首 個(gè)PI3K抑制劑。

       如下圖所示，另外幾款PI3K抑制劑，在客觀緩解率和無進(jìn)展生存期上的表現(xiàn)也堪稱亮眼。Duvelisib獲批上市的適應(yīng)癥中，客觀緩解率也是高達(dá)78%。

       所以，彼時(shí)FDA憑借這些數(shù)據(jù)批準(zhǔn)它們上市也無可厚非。

       PI3K抑制劑也因此吸引了不少國(guó)內(nèi)玩家入局。進(jìn)度最快的是石藥集團(tuán)，今年3月其引進(jìn)的PI3K抑制劑已經(jīng)獲批上市，正是Duvelisib這款產(chǎn)品。

       此外，恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、君實(shí)生物等國(guó)內(nèi)實(shí)力玩家的PI3K抑制劑也都在趕來的路上。如此多大藥企，都在投入這一靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，從側(cè)面也體現(xiàn)出了PI3K抑制劑的吸引力。

       然而，即便是機(jī)制清晰、成藥性被證實(shí)、大藥企背書層層光環(huán)的加持下，PI3K抑制劑還是翻車了。

       / 02 /

       沒能延長(zhǎng)OS，“上岸”靶點(diǎn)也翻車

       PI3K抑制劑最近一次的翻車記錄，就發(fā)生在三天前。

       9月23日，F(xiàn)DA召開了腫瘤藥物咨詢會(huì)，目的是針對(duì)已經(jīng)獲批上市的PI3K抑制劑Duvelisib三線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）適應(yīng)癥的去留做出抉擇。

       那么，一款已經(jīng)獲批上市的藥物，為什么還會(huì)再次受到FDA的審判呢？

       這是因?yàn)?，此前這款藥物獲批是基于臨床替代終點(diǎn)PFS與ORR做出的加速審批。

       所謂加速批準(zhǔn)，是FDA提供給那些用于治療嚴(yán)重疾病新藥的一條快捷通道，使得這些新藥能依靠臨床替代終點(diǎn)申報(bào)上市。

       不過，此后這些藥物還需要繼續(xù)臨床以證明藥效，如果OS數(shù)據(jù)不及預(yù)期，那么仍然會(huì)被撤回適應(yīng)癥。如今，Duvelisib就遭遇OS數(shù)據(jù)不佳的困境。

       在名為DUO的臨床試驗(yàn)中，使用Duvelisib治療的患者中位生存期為52.3個(gè)月，使用Ofatumumab治療的患者中位生存期為63.3個(gè)月。

       治療組生存獲益情況還不如對(duì)照組，這顯然有點(diǎn)拉垮。

       看到這里，你或許會(huì)感到疑惑，為什么PI3K抑制劑客觀緩解率超高，卻沒能延長(zhǎng)患者生存期呢？

       答案或許是，火力太猛。

       由于PI3K在細(xì)胞中廣泛存在，要想達(dá)到抑制腫瘤的效果，就需要加大藥物劑量。但與此同時(shí)，大劑量地對(duì)PI3K一刀切，勢(shì)必會(huì)影響到其他細(xì)胞的正常作用，帶來嚴(yán)重的副作用。

       可以看到，Duvelisib組不良事件發(fā)生率高達(dá)15%，而Ofatumumab僅為3%。也就是說，Duvelisib對(duì)抗腫瘤用的是殺敵一百自損三千的招數(shù)，腫瘤消失了患者的身體也垮了。

       顯然，這并非一款優(yōu)秀抗腫瘤藥物所具備的特點(diǎn)，也是如此，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)的投票結(jié)果，以壓倒性的數(shù)據(jù)反對(duì)Duvelisib獲批的適應(yīng)癥繼續(xù)上市。

       / 03 /

       腫瘤藥物好與不好的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，離不開“金標(biāo)準(zhǔn)”

       PI3K抑制劑翻車也告訴我們，臨床替代終點(diǎn)雖好，但不是值得我們百分百信任的標(biāo)準(zhǔn)。

       種種事實(shí)證明，這些臨床替代終點(diǎn)和總生存期之間，并不能完全畫等號(hào)。

       拿常用的臨床替代終點(diǎn)ORR來說，它能夠反映腫瘤病灶直徑之和比基線水平減少的程度，是實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中的關(guān)鍵指標(biāo)。所以客觀緩解率的提高，也的確能說明患者對(duì)治療有積極響應(yīng)。

       不過，ORR與OS的關(guān)系卻并不是那么相關(guān)。雖然一些腫瘤藥物前期能讓ORR升高，但如果后續(xù)出現(xiàn)耐藥腫瘤可能進(jìn)展更快，并不會(huì)給OS帶來提升。

       此外，副作用對(duì)于腫瘤患者生存期的影響，也無法通過ORR體現(xiàn)。PI3K抑制劑使用臨床替代終點(diǎn)翻車的案例，就是最 好的例子。

       事實(shí)上，因使用臨床替代終點(diǎn)而翻車的例子，不僅限于PI3K抑制。

       2021年FDA撤回的7個(gè)經(jīng)加速批準(zhǔn)上市的藥物適應(yīng)癥，不少都是因?yàn)榍捌贠RR數(shù)據(jù)可觀，但后期的總生存期上沒有展現(xiàn)優(yōu)勢(shì)。

       比如說，K藥此前被加速批準(zhǔn)用于小細(xì)胞肺癌的三線治療，依據(jù)就是客觀緩解率。

       但是2021年3月，因?yàn)樵诤罄m(xù)臨床試驗(yàn)中，晚期SCLC患者一線使用K藥+EP方案和安慰劑+EP方案的療效顯示，K藥組的OS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一適應(yīng)癥被撤回。

       當(dāng)然，在PD-（L）1的治療過程中，也有些特殊情況是：呈現(xiàn)顯著的總生存期獲益，但是在ORR指標(biāo)上卻沒有很大的效果。所以，ORR并不能準(zhǔn)確地反映OS的變化情況。

       不管怎么說，或許臨床替代終點(diǎn)能夠幫助藥物率先上市，但如果沒有OS數(shù)據(jù)做依托也難以走到最后。

       正如統(tǒng)計(jì)學(xué)家Stephen Senn所說：

       “替代終點(diǎn)和真實(shí)終點(diǎn)的關(guān)系就像支票和現(xiàn)金，你可以提前拿到支票，但也有可能會(huì)遭遇退票。”