一直以來(lái)，小分子新冠口服藥被視為抗疫的最后一塊拼圖。

       原因不難理解。小分子新冠口服藥有著能夠媲美中和抗體的效果，同時(shí)在價(jià)格、便利性方面都有顯著優(yōu)勢(shì)，稱得上是“人民的希望”。

       在這一背景下，不僅是海外藥企研發(fā)如火如荼，國(guó)內(nèi)藥企也是參與其中：

       除了已經(jīng)有產(chǎn)品獲批上市的真實(shí)生物之外，還包括先聲藥業(yè)、眾生藥業(yè)、云頂新耀、君實(shí)生物、科興制藥等眾多藥企入局。

       不過(guò)，對(duì)于任何一款口服藥來(lái)說(shuō)，想要成為“最后一塊拼圖”并不容易。8月份以來(lái)，已上市的兩款明星新冠口服藥，在臨床數(shù)據(jù)方面都出現(xiàn)了“變數(shù)”。

       先是輝瑞的Paxlovid遭遇滑鐵盧，以色列回顧性研究顯示該藥物對(duì)中青年“無(wú)效”；又是默沙東Molnupiravir翻車，英國(guó)前瞻性臨床顯示該產(chǎn)品無(wú)法降低患者的住院和死亡率。

       作為整個(gè)新冠口服藥賽道的領(lǐng)導(dǎo)者，Paxlovid、Molnupiravir接連翻車，對(duì)于后來(lái)者來(lái)說(shuō)是機(jī)會(huì)，畢竟有了后來(lái)居上的機(jī)會(huì)。

       但同時(shí)也是挑戰(zhàn)。Paxlovid、Molnupiravir之所以數(shù)據(jù)變臉，核心因素之一，是奧密克戎毒株的威力不如以前，導(dǎo)致口服藥難以體現(xiàn)較好的治療效果。

       這是Paxlovid、Molnupiravir的困擾，也是眾多后來(lái)者們的挑戰(zhàn)。

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       全球首 款新冠口服藥“失效”

       默沙東新冠口服藥Molnupiravir，一直在“翻車”的路上。

       雖然貴為全球首 款上市的新冠口服藥，但Molnupiravir的數(shù)據(jù)并不驚艷。

       此前獲批上市的依據(jù)——三期臨床最終分析數(shù)據(jù)顯示，Molnupiravir僅能將患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%。

       如今，根據(jù)最新的前瞻性臨床研究結(jié)果，Molnupiravir30%的保護(hù)效果可能都被高估了。

       10月7日，默沙東公布了Molnupiravir在英國(guó)開(kāi)展的真實(shí)臨床研究PANORAMIC數(shù)據(jù)，該臨床結(jié)果顯示：

       Molnupiravir無(wú)法降低新冠患者的住院或死亡率。

       具體來(lái)看，這項(xiàng)名為PANORAMIC的臨床研究，納入了25783名參與者，樣本量可謂足夠多，結(jié)果相對(duì)可靠。

       在最終的治療過(guò)程中，其中一組患者將接受莫努匹拉韋+常規(guī)護(hù)理，另一組患者將接受單獨(dú)常規(guī)護(hù)理。

       結(jié)果顯示，Molnupiravir沒(méi)能達(dá)到降低住院率或死亡率的終點(diǎn)，兩組患者因新冠住院或死亡的發(fā)生率都為0.8%。也就是說(shuō)，Molnupiravir在真實(shí)世界應(yīng)用中并沒(méi)有太好的效果。

       雖然Molnupiravir依然能為患者帶來(lái)一定的改善效果。數(shù)據(jù)顯示，使用Molnupiravir的患者自我感覺(jué)恢復(fù)的中位時(shí)間，比對(duì)照組縮短了4天。

       但不管怎么說(shuō)，Molnupiravir的最終數(shù)據(jù)結(jié)果都是差強(qiáng)人意。當(dāng)日，默沙東公布的另一項(xiàng)在以色列開(kāi)展的回顧性研究Clalit結(jié)果也是如此。

       Clalit臨床最終數(shù)據(jù)顯示，Molnupiravir能夠顯著降低65歲以上患者感染新冠后的住院率和死亡率，風(fēng)險(xiǎn)比分別為為0.55和0.26，意味著可以降低45%的住院率和74%的死亡率。

       但是在40歲至64歲的患者中，治療組患者的住院的風(fēng)險(xiǎn)比為1.8，死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為12.82。這也意味著，莫努匹拉韋治療組的住院率和死亡率反而更高，沒(méi)有給患者帶來(lái)治療效果。

       很顯然，在真實(shí)世界中，Molnupiravir并沒(méi)有經(jīng)受住考驗(yàn)。

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       不是默沙東一家藥企的困擾

       事實(shí)上，并非只有默沙東的新冠口服藥，在真實(shí)世界使用過(guò)程中，出現(xiàn)了保護(hù)效果下降的現(xiàn)象。目前效果最   好的新冠口服藥Paxlovid也遇到了這一問(wèn)題。

       今年8月，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，Paxlovid只能降低老年人的住院率，而對(duì)年輕人無(wú)效。

       具體來(lái)說(shuō)，在參與研究的4.3萬(wàn)名65歲以上的新冠患者中，接受 Paxlovid 治療的患者住院率為每10萬(wàn)人14.7例，而在未經(jīng)治療的患者住院率每10萬(wàn)人58.9例。

       但對(duì)于40-60歲的患者來(lái)說(shuō)，在接受Paxlovid治療與不接受Paxlovid治療的患者中，住院率為每10萬(wàn)人15.2例VS每10萬(wàn)人15.8例，二者相差并不大。

       那么，是什么原因?qū)е铝诉@些“新冠神藥”的光環(huán)，接連消失呢？很核心的一個(gè)原因是，奧密克戎毒株的威力大不如前。

       就住院和死亡人數(shù)而言，無(wú)論是初代奧密克戎突變株還是如今奧密克戎突變株，表現(xiàn)都要比曾經(jīng)的德?tīng)査睾偷枚唷?/p>

       以丹麥為例，根據(jù)柳葉刀上的一項(xiàng)論文顯示，在年齡17-72歲的人群中，奧密克戎突變株30天病死率為每十萬(wàn)人8.3人，60天死亡率為每十萬(wàn)人13.8人。

       而在德?tīng)査《緳M行期間，情況則不一樣，當(dāng)時(shí)病毒致死率要高得多。也是因?yàn)槿绱?，在?dāng)時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的Paxlovid與Molnupiravir，在臨床試驗(yàn)中更容易做到差異化的結(jié)果。

       除了奧密克戎突變株毒 性的改變外，另一臨床結(jié)果的影響因素是，如今疫 苗接種率更高，更多的人群已經(jīng)獲得了部分對(duì)于新冠病毒的保護(hù)力。

       正是在這兩大因素影響，使得新冠口服藥在真實(shí)世界使用過(guò)程中，要想在住院率和死亡率方面體現(xiàn)差異的難度顯著增加。

       這不僅是Paxlovid、Molnupiravir的挑戰(zhàn)，同樣也是后來(lái)者們的困擾。

       / 03 /

       誰(shuí)能成為口服藥市場(chǎng)大贏家？

       雖然奧密克戎毒力下降，但是人類對(duì)抗新冠病毒的戰(zhàn)役還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有到能夠喊停的時(shí)候。

       根據(jù)Our World in Data的數(shù)據(jù)，新冠疫情仍然在繼續(xù)，歐洲多個(gè)國(guó)家新冠病例的發(fā)生數(shù)量仍在不斷攀升。

       這也是資本市場(chǎng)對(duì)新冠口服藥市場(chǎng)預(yù)期較高的原因。因?yàn)槊鎸?duì)變種毒株，治療效果還不錯(cuò)的中和抗體接近團(tuán)滅，新冠口服藥自然成了眾望所歸。

       早先，輝瑞的臨床數(shù)據(jù)證明了，新冠口服藥既能夠在效果上與中和抗體PK，又能在價(jià)格、便利性上碾壓中和抗體，妥妥的人民的希望所在。

       不過(guò)，如今隨著越來(lái)越多的新冠口服藥數(shù)據(jù)出爐，一個(gè)殘酷的事實(shí)浮出水面，新冠口服藥要想滿足人們的期待，挑戰(zhàn)同樣較大。

       畢竟，能夠減少住院率和死亡率，是新冠口服藥市場(chǎng)發(fā)展的核心邏輯。這也是Paxlovid大賣(mài)的核心原因。

       第二季度，默沙東Molnupiravir銷售額為11.77億美元，輝瑞Paxlovid全球銷售額81億美元，效果更好的Paxlovid后來(lái)居上。

       鑒于Paxlovid的超強(qiáng)效果，2022年2月輝瑞發(fā)布財(cái)報(bào)時(shí)自信地預(yù)計(jì)2022年P(guān)axlovid銷售收入將達(dá)到220億美元。

       但如今看來(lái)，不管是最強(qiáng)的Paxlovid，還是Molnupiravir，在真實(shí)世界使用過(guò)程中，降低患者住院和死亡率上或許都不能令人滿意。

       接連拉垮的數(shù)據(jù)，無(wú)疑會(huì)使得已獲批上市的新冠口服藥的想象空間被重塑。

       效果平平的新冠口服藥，患者還愿意為其買(mǎi)單嗎？這是每一家新冠口服藥研發(fā)企業(yè)，需要去回答和解決的問(wèn)題。