在20世紀(jì)80年代，全球生物技術(shù)初創(chuàng)公司迎來(lái)了繁榮時(shí)期，隨著分子生物學(xué)的持續(xù)突破，基因泰克、安進(jìn)、再生元等Biotech使用重組 DNA 技術(shù)創(chuàng)造了一種全新的藥物類別——生物藥，并重塑了整個(gè)制藥行業(yè)。這些biotech也因此一舉躍升為全球大藥企。

       在中國(guó)，生物技術(shù)的繁榮是從2018年開(kāi)始的。這一年，抗癌“神藥”PD-1單抗Opdivo和Keytruda相繼獲批進(jìn)口，登陸中國(guó)市場(chǎng)。同時(shí)，君實(shí)生物的特瑞普利單抗和信達(dá)生物的信迪利單抗兩款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗在年底獲批上市，中國(guó)企業(yè)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的研發(fā)實(shí)力得到證明。

       也是在這一年，香港交易所（HKEX）開(kāi)通18A政策允許未盈利的生物醫(yī)藥企業(yè)上市融資，百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物等初創(chuàng)公司相繼在港交所登陸。

       回顧2018-2021年中國(guó)上市藥企研發(fā)投入情況，研發(fā)投入最多的50家藥企總投入從2018年的248.9億元增長(zhǎng)到702.5億元，近乎翻了3倍。

       從研發(fā)投入排名來(lái)看，百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥長(zhǎng)期占據(jù)前三；老牌藥企中國(guó)生物制藥、石藥集團(tuán)、科倫藥業(yè)、麗珠集團(tuán)等研發(fā)投入逐年大增，排名靠前；生物技術(shù)初創(chuàng)公司信達(dá)生物、君實(shí)生物、基石藥業(yè)等已是創(chuàng)新藥研發(fā)投入大戶，每年研發(fā)投入超10億元。

       TOP50藥企研發(fā)投入4年翻3倍

       從研發(fā)投入費(fèi)用來(lái)看，TOP50企業(yè)研發(fā)總投入從2018年的248.9億元增長(zhǎng)到2021年的702.5億元，增長(zhǎng)了282%。其中TOP20企業(yè)研發(fā)總投入從2018年的198億元增長(zhǎng)到2021年的513億元，漲幅259%；而排名21-50位的企業(yè)研發(fā)總投入四年間增長(zhǎng)超過(guò)300%。

       再?gòu)木唧w數(shù)值來(lái)看，前十企業(yè)在2018年總研發(fā)投入占TOP50企業(yè)總研發(fā)投入的63.6%，但在2021年這一占比降到了55.1%?？梢钥闯觯鼛啄陞⑴c到研發(fā)創(chuàng)新中的藥企越來(lái)越多，這些后浪與前浪共同推動(dòng)了中國(guó)生物醫(yī)藥市場(chǎng)發(fā)展。

       2018年研發(fā)投入超過(guò)10億元的僅5家企業(yè)：百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、上海醫(yī)藥、科倫藥業(yè)；四年后，研發(fā)投入超過(guò)10億元的藥企已有18家，包括多家2018年后上市的企業(yè)，如邁瑞醫(yī)療、信達(dá)生物、君實(shí)生物、翰森制藥、基石藥業(yè)等。

       從企業(yè)排名來(lái)看，2018-2021年排名前3名的藥企始終未變，分別是百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥。這三家企業(yè)可以說(shuō)代表了中國(guó)創(chuàng)新藥企最主要的三種類型。

       恒瑞醫(yī)藥雖然不是研發(fā)投入最多的企業(yè)，但卻是國(guó)內(nèi)最早進(jìn)行創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的大藥企。實(shí)際上，在2018年百濟(jì)神州港交所上市之前，恒瑞一直是國(guó)內(nèi)上市藥企研發(fā)投入最多的一個(gè)。近幾年，恒瑞醫(yī)藥加速創(chuàng)新管線布局，研發(fā)投入逐年增長(zhǎng)，2018-2021年研發(fā)投入分別為26.07億元、38.96億元、48.89億元、62.03億元，占營(yíng)收比亦是逐年增長(zhǎng)，分別為14.97%、16.73%、17.99%、23.95%。

       高投入也帶來(lái)了高回報(bào)，截至2021年底，恒瑞醫(yī)藥已有10款創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)獲批上市，其中卡瑞利珠單抗已成為全國(guó)最暢銷的產(chǎn)品之一，根據(jù)2021年年報(bào)數(shù)據(jù)，卡瑞利珠單抗銷量為141.43萬(wàn)瓶，按照單價(jià)2928元推測(cè)，銷售收入約41.41億元。

       恒瑞穩(wěn)扎穩(wěn)打的內(nèi)部研發(fā)模式或許走得不夠快，但足夠穩(wěn)，目前雖遇集采陣痛，但未來(lái)創(chuàng)新藥取代仿制藥成為主要營(yíng)收來(lái)源指日可待。

       與恒瑞從紅藥水、仿制藥等小本生意起家不同，百濟(jì)神州自出生便打的是科技牌。百濟(jì)神州由北京生命科學(xué)研究所所長(zhǎng)、“海歸”院士王曉東于2010年創(chuàng)辦，在自創(chuàng)立之日起就確立定位——一家始于中國(guó)的、全球性的生物科技公司。2021年12月，百濟(jì)神州正式在上交所科創(chuàng)板上市，成為首家在納斯達(dá)克、港交所、上交所上市的生物科技公司。

       十年間，百濟(jì)神州已經(jīng)建立了豐富的研發(fā)管線。當(dāng)然取得這些成就花費(fèi)也是巨大的，據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，百濟(jì)神州近4年連續(xù)虧損，金額總計(jì)330億元。不過(guò)，百濟(jì)神州的創(chuàng)新藥也開(kāi)始進(jìn)入收獲期，目前已有BTK小分子抑制劑百悅澤在美國(guó)、中國(guó)、歐盟和英國(guó)、加拿大、澳大利亞及其他國(guó)際市場(chǎng)獲批上市、PD-1抗體百澤安和PARP抑制劑百匯澤在中國(guó)獲批上市，扭虧為盈不是餅。

       而復(fù)星醫(yī)藥的競(jìng)爭(zhēng)力更多體現(xiàn)在全球化的視野與BD能力。近年來(lái)復(fù)星醫(yī)藥緊跟市場(chǎng)熱點(diǎn)，積極布局小分子創(chuàng)新藥、抗體藥物、mRNA疫 苗、CAR-T細(xì)胞療法，創(chuàng)新技術(shù)一個(gè)不落。截至目前，復(fù)星醫(yī)藥與BioNTech合作的mRNA新冠疫 苗復(fù)必泰已在中國(guó)香港獲緊急使用；子公司復(fù)星凱特的CAR-T細(xì)胞療法阿基倫賽注射液已于2021年在國(guó)內(nèi)獲批上市，成為中國(guó)首 款獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。在自研方面，復(fù)星醫(yī)藥自研小分子創(chuàng)新藥、生物創(chuàng)新藥、以及許可引進(jìn)創(chuàng)新藥累積有70余個(gè)主要項(xiàng)目在研。

       除了強(qiáng)者恒強(qiáng)長(zhǎng)期霸榜的企業(yè)，過(guò)去幾年還有不少新興生物技術(shù)公司登上榜單，例如信達(dá)生物、君實(shí)生物、基石藥業(yè)、澤璟制藥等。當(dāng)然有進(jìn)則有退，東阿阿膠、同仁堂等中藥企業(yè)，以及東北制藥、紅日藥業(yè)、新華制藥等仿制藥企已跌出榜單。

       雖然資本市場(chǎng)有周期，但新藥研發(fā)只會(huì)是持續(xù)不斷地長(zhǎng)期投入。隨著研發(fā)項(xiàng)目的推進(jìn)，未來(lái)還將有更多資金投入到創(chuàng)新研發(fā)中。

       治療領(lǐng)域集中于腫瘤

       從治療領(lǐng)域來(lái)看，研發(fā)投入TOP50的大多數(shù)企業(yè)都在腫瘤領(lǐng)域極力拓展。不管是恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、科倫藥業(yè)等老牌藥企，還是百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物、基石藥業(yè)等生物技術(shù)公司其創(chuàng)新研發(fā)管線都是以抗腫瘤藥為主。

       從上一篇文章《國(guó)內(nèi)藥企產(chǎn)品研發(fā)排名T o p  100公布：君實(shí)、恒瑞、康希諾...》也可以看出，在國(guó)內(nèi)上市的藥企中，研發(fā)投入最多10個(gè)產(chǎn)品中有7個(gè)為抗腫瘤藥，排 名 第 一的是君實(shí)生物的PD-1單抗特瑞普利單抗，截至2021年已投入36.79億元，一騎絕塵，遠(yuǎn)超第二位的康希諾新冠疫 苗——8.55億元。

       從研發(fā)產(chǎn)出來(lái)看，近年來(lái)我國(guó)新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)最多的也是抗腫瘤藥和免疫機(jī)能調(diào)節(jié)藥，占比接近一半（占比為49%）。其中國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1靶點(diǎn)新藥自2018年首 款上市以來(lái)，短短4年間已有8款PD-1單抗，2款PD-L1單抗，一款PD-1/CTLA-4雙抗上市，競(jìng)爭(zhēng)迅速達(dá)到白熱化。

       當(dāng)然不僅僅是中國(guó)，近年來(lái)全球藥企都熱衷于開(kāi)發(fā)抗腫瘤新藥。導(dǎo)致這一現(xiàn)象出現(xiàn)的主要原因是患者的增加和腫瘤領(lǐng)域科技的突破。雖然其他疾病領(lǐng)域同樣值得關(guān)注，但要么是無(wú)關(guān)緊要的，要么就是天方夜譚。近年來(lái)免疫療法在抗腫瘤領(lǐng)域的成功，使更多藥企相信能繼續(xù)在該領(lǐng)域繼續(xù)尋得寶礦。

       但隨著“低垂的果實(shí)”采摘殆盡，在腫瘤免疫領(lǐng)域傳出的壞消息也越來(lái)越多，無(wú)論是聯(lián)合療法還是腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)成功率都在下降。而且腫瘤領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈，生命周期不確定，或許已不是創(chuàng)新藥企的最 佳選擇，而罕見(jiàn)病、神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域也值得關(guān)注。