隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，腫瘤在診療方面取得了巨大進(jìn)展，患者的生存率大大提高。不過對于腎細(xì)胞癌和卵巢癌來說，這兩種癌癥的五年生存率仍然很低。對于使用現(xiàn)有藥物仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者來說，仍需要新的治療策略。
CDH6是一種II型經(jīng)典鈣黏著蛋白，在一些腫瘤中過表達(dá)，能夠參與細(xì)胞-細(xì)胞粘附、器官發(fā)育和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)，CDH6在腎癌和卵巢癌患者中，表達(dá)頻繁升高，但在正常組織中表達(dá)受限。
全球僅三家藥企布局，CDH6是名副其實(shí)的冷門靶點(diǎn)
目前全球范圍內(nèi)僅有三家藥企布局CDH6，不過已有候選產(chǎn)品表現(xiàn)出巨大潛力。
第一三共——DS-6000a
DS-6000a是基于第一三共的DXd技術(shù)平臺開發(fā)的ADC，payload為DXd，DAR值約為8。在2022 ASCO大會(huì)上，第一三共公布了DS-6000a治療腎細(xì)胞癌和卵巢癌的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。
有效性分析顯示，在20例可評估患者中，6例患者獲得部分緩解（PR），其中5例卵巢癌患者，1例腎細(xì)胞癌患者。針對卵巢癌患者，客觀緩解率（ORR）達(dá)35.7%，針對RCC患者，ORR為16.7%。
可以看出DS-6000a臨床有效性還是很不錯(cuò)的，尤其是針對卵巢癌患者，末線卵巢癌現(xiàn)有療法的ORR約10%左右。不過在6例PR的患者中，3例患者劑量為9.6mg/kg。從上述安全性數(shù)據(jù)可知9.6mg/kg劑量下不良反應(yīng)比較嚴(yán)重，后續(xù)臨床試驗(yàn)如果使用該劑量大概率會(huì)因?yàn)榘踩远鴮?dǎo)致患者生存獲益受限。剔除掉9.6mg/kg的劑量，只有3例PR，ORR僅為17.6%，臨床結(jié)果就比較一般了。
普眾發(fā)現(xiàn)——AMT-707
今年6月8日，昂闊醫(yī)藥宣布與普眾發(fā)現(xiàn)就AMT-707（現(xiàn)稱為CUSP06）的開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成許可協(xié)議。AMT-707是一款潛在高度差異化、Second-in-Class，靶向CDH6的ADC藥物。
作為一款A(yù)DC藥物，AMT-707由與CDH6具有高結(jié)合親和力的專有抗體、蛋白酶可切割的連接子，以及依沙替康有效載荷（一種有效的經(jīng)臨床驗(yàn)證的拓?fù)洚悩?gòu)酶-1抑制劑）三部分組成，目前正處于臨床前開發(fā)階段。
臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，基于這種連接子/有效載荷的ADC比競品ADC具有更強(qiáng)的“旁觀者效應(yīng)”。AMT-707的藥物抗體比值約為8。在幾種CDH6高表達(dá)和低表達(dá)的體內(nèi)癌癥模型中，AMT-707已顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性。目前正在進(jìn)行IND enabling研究。
根據(jù)昂闊醫(yī)藥與普眾發(fā)現(xiàn)簽訂的許可協(xié)議條款，昂闊醫(yī)藥獲得在大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化AMT-707的權(quán)利。普眾發(fā)現(xiàn)將獲得預(yù)付款、開發(fā)、注冊和銷售里程碑付款以及分級特許權(quán)使用費(fèi)。
國內(nèi)方面，目前對于CDH6 ADC布局的僅有普眾發(fā)現(xiàn)一家。
諾華——HKT288
其實(shí)諾華才是首 個(gè)布局CDH6靶點(diǎn)的藥企，早在2017諾華就研發(fā)了CDH6 ADC藥物HKT288。
不過，在HKT288的臨床I期試驗(yàn)中，使用0.75 mg/kg劑量的患者報(bào)告了3例疑似相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)的2級不良反應(yīng)，1例患者癲癇發(fā)作，另1例患者患有失語癥和腦病。因此諾華對HKT288的研究也就提前終止。
綜合來看，CDH6在腎細(xì)胞癌和卵巢癌等腫瘤中過表達(dá)，但是表達(dá)量不算太高。現(xiàn)有ADC平臺技術(shù)能有效提升ADC藥物的安全窗口。但是針對CDH6這樣表達(dá)量不高的靶點(diǎn)開發(fā)依舊存在很大挑戰(zhàn)，可能這也是藥企入局較少的原因之一。但是作為ADC領(lǐng)域龍頭的第一三共的入局，勢必將引起更多藥企追隨，未來CDH6靶點(diǎn)賽道很大可能將逐漸升溫。
參考來源：
1、https://doi.org/10.1002/1878-0261.12947.
2、https://www.onclive.com/view/novel-cdh6-targeted-adc-ds-6000-enters-the-pipeline-in-rcc-and-ovarian-cancer.
3、https://doi.org/10.3390/ijms20133373.
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