近些年，隨著政策利好頻出、人才優(yōu)勢(shì)與CXO行業(yè)崛起，及資本市場(chǎng)的助力推動(dòng)，我國(guó)創(chuàng)新藥迅速發(fā)展、加速超車，取得了驚人的成績(jī)，并在國(guó)際市場(chǎng)暫露頭角，也讓患者切實(shí)感受到了創(chuàng)新發(fā)展帶來的紅利。然而，2021 年初以來，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)受到內(nèi)憂外患雙重沖擊，迎來資本寒冬，重復(fù)投入、同質(zhì)化內(nèi)卷、基礎(chǔ)研究薄弱等問題也隨之暴露，投資者開始重新對(duì)創(chuàng)新藥項(xiàng)目的投資進(jìn)行思考。

       大浪淘沙，洗盡鉛華。在這樣一個(gè)新的發(fā)展時(shí)期，創(chuàng)新藥企們?nèi)绾瘟⒆阕陨韮?yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)基業(yè)長(zhǎng)青？在2022CPhI“思享會(huì)”——新藥開發(fā)與合作高峰論壇即將召開之際，我們采訪了數(shù)位參會(huì)企業(yè)家及專家，分享他們對(duì)當(dāng)前形勢(shì)的理解和下一步的行動(dòng)計(jì)劃。

       本期嘉賓

       訪談紀(jì)要

       在新藥開發(fā)過程中，很多企業(yè)會(huì)用到CMC一體化平臺(tái)來加速臨床前新藥的IND和NDA進(jìn)程。請(qǐng)問CMC一體化項(xiàng)目管理如何發(fā)揮降低新藥開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高開發(fā)效率？

       谷總：新藥研發(fā)是一項(xiàng)高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、周期長(zhǎng)且受法律法規(guī)嚴(yán)格監(jiān)管的系統(tǒng)工程。具體實(shí)施過程中投資巨大、內(nèi)外參與部門眾多，關(guān)系極度復(fù)雜，并且時(shí)間和資源均有嚴(yán)格的限制。一體化的項(xiàng)目管理有諸多方面好處：首先，從效率來講，能夠根據(jù)項(xiàng)目情況，進(jìn)行整體CMC研發(fā)策略考慮，將原料藥研發(fā)、制劑研發(fā)、分析、生產(chǎn)和注冊(cè)等不同部門的工作進(jìn)行并聯(lián)或串聯(lián)安排和管理，極大優(yōu)化項(xiàng)目研發(fā)時(shí)間；其次，從風(fēng)險(xiǎn)控制來講，一體化的項(xiàng)目管理通過全程跟蹤，能夠?qū)崿F(xiàn)項(xiàng)目不同部門、不同階段的知識(shí)以及風(fēng)險(xiǎn)分享，降低過程中出現(xiàn)問題的風(fēng)險(xiǎn)，更好地促進(jìn)跨部門溝通，快速有效地進(jìn)行物料轉(zhuǎn)移和技術(shù)轉(zhuǎn)移等工作，減少項(xiàng)目延遲的風(fēng)險(xiǎn)以及本可避免的風(fēng)險(xiǎn)投入，加快新藥上市。

       特別對(duì)于創(chuàng)新藥，企業(yè)一般都希望快速完成IND或者NDA所需要的CMC研究，盡快提供樣品并進(jìn)行申報(bào)；而創(chuàng)新藥由于自身特點(diǎn)，研發(fā)過程中存在著一定的不確定性，項(xiàng)目過程中難免會(huì)遇到一些變數(shù)，這個(gè)時(shí)候一體化的優(yōu)勢(shì)會(huì)更為突出。第一，一體化的項(xiàng)目管理能迅速根據(jù)項(xiàng)目進(jìn)展情況、客戶對(duì)樣品的需求調(diào)整、申報(bào)計(jì)劃等去對(duì)項(xiàng)目做整體的規(guī)劃；第二、團(tuán)隊(duì)間溝通成本會(huì)更低，做出調(diào)整會(huì)更加快速且易于進(jìn)行；第三，同一個(gè)團(tuán)隊(duì)內(nèi)，項(xiàng)目的交流也會(huì)更多，大家會(huì)更容易把握項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，整個(gè)研發(fā)過程會(huì)更順暢，降低項(xiàng)目延誤的風(fēng)險(xiǎn)。

       對(duì)于CDMO公司而言，要能真正幫助客戶做好CMC一體化管理，除了具備每一項(xiàng)能力模塊，更需要對(duì)CMC整個(gè)環(huán)節(jié)的深刻理解，團(tuán)隊(duì)需要有豐富的經(jīng)驗(yàn)來制定策略、跟蹤管理，并應(yīng)對(duì)各種不確定因素，把控風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

       企業(yè)如何把握不同開發(fā)階段CMC研究與注冊(cè)申報(bào)的關(guān)鍵點(diǎn)？

       谷總：創(chuàng)新藥的研發(fā)具有階段性、漸進(jìn)性的特點(diǎn)，研究的廣度和深度隨臨床試驗(yàn)的進(jìn)展不斷推進(jìn)，如生產(chǎn)規(guī)模隨研發(fā)進(jìn)程逐漸放大，質(zhì)控進(jìn)程也隨研發(fā)進(jìn)程逐漸完善；在研發(fā)過程中，通過提供不同階段的樣品，支持安全性、有效性研究的開展，并不斷積累知識(shí)信息；申請(qǐng)上市時(shí)，基于歷史批次的生產(chǎn)及批分析數(shù)據(jù)等確定生產(chǎn)工藝并建立完善的藥品質(zhì)控體系等。此外，創(chuàng)新藥的研發(fā)還具有不確定性的特點(diǎn)，原料藥的工藝路線和控制，制劑的劑型、規(guī)格、處方工藝、分析方法、原輔料供應(yīng)商等均可能隨著研究的進(jìn)展而發(fā)生變化。

       基于以上特點(diǎn)，不同階段官方的審評(píng)要求也有所差異。 IND階段無需提供詳實(shí)的原料藥合成工藝和制劑工藝，無需全面完整的分析方法學(xué)驗(yàn)證資料，代表性樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)能夠支持臨床研究即可。NDA階段藥學(xué)審評(píng)目標(biāo)是建立研發(fā)和商業(yè)生產(chǎn)的有效銜接，基于充分的研發(fā)數(shù)據(jù)建立商業(yè)生產(chǎn)的過程控制和質(zhì)量控制相結(jié)合的完善的質(zhì)量控制體系。

       企業(yè)可以采用以終為始的策略去進(jìn)行產(chǎn)品的研發(fā)，熟練掌握官方的要求，把握創(chuàng)新藥的研究特點(diǎn)，有目的的去進(jìn)行科學(xué)的研發(fā)工作。注冊(cè)申報(bào)工作也以官方要求為出發(fā)點(diǎn)，理解并切實(shí)落實(shí)CTD格式中包括的技術(shù)文件要求，從科學(xué)和法規(guī)層面又快又好的完成產(chǎn)品的開發(fā)。

       藥石科技的CMC一體化團(tuán)隊(duì)有著豐富的為全球客戶在不同地域申報(bào)支持的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)及深厚科技功底，在面向全球的客戶提供服務(wù)時(shí)，會(huì)根據(jù)客戶計(jì)劃申報(bào)的國(guó)家和地區(qū)要求以及產(chǎn)品特點(diǎn), 向客戶提供建設(shè)性的意見和解決方案，將不同階段、不同申報(bào)國(guó)家的CMC關(guān)鍵點(diǎn)提前考慮進(jìn)研發(fā)工作中，保證項(xiàng)目按照高效的整體計(jì)劃完成高質(zhì)量的如期交付。

       隨著中國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)加入ICH，中國(guó)的藥物研發(fā)與注冊(cè)申報(bào)進(jìn)一步與國(guó)際接軌，越來越多的企業(yè)在研發(fā)新藥時(shí)會(huì)選擇在中、美兩國(guó)同時(shí)開展臨床試驗(yàn)，進(jìn)行中美雙報(bào)。有的還會(huì)進(jìn)行中美歐澳等多國(guó)和地區(qū)的注冊(cè)申報(bào)。您認(rèn)為企業(yè)在做國(guó)際申報(bào)策略時(shí)容易忽略但卻非常關(guān)鍵的注意點(diǎn)有哪些？

       谷總：中美雙報(bào)或者多國(guó)同時(shí)申報(bào)的實(shí)質(zhì)意義在于用同一套項(xiàng)目研究資料，同時(shí)（也可分階段）在計(jì)劃申報(bào)的國(guó)家進(jìn)行申報(bào)，可以為企業(yè)節(jié)省費(fèi)用，并盡快實(shí)現(xiàn)多個(gè)國(guó)家的注冊(cè)目標(biāo)。在這個(gè)過程中企業(yè)應(yīng)注意中美雙報(bào)或者多國(guó)申報(bào)不是將同一套申報(bào)資料翻譯成申報(bào)國(guó)家相應(yīng)的語(yǔ)言就可以了，各個(gè)國(guó)家的申報(bào)資料要求還是差別很大的，我們能做的主要是核心研發(fā)相同。所以，企業(yè)應(yīng)該從研發(fā)開始，就要考慮到各個(gè)國(guó)家的注冊(cè)申報(bào)差別，將相應(yīng)的要求考慮進(jìn)去。特別是后期如果變動(dòng)時(shí)會(huì)導(dǎo)致較大的時(shí)間和費(fèi)用投入的部分，前期一定要做好規(guī)劃，如原料藥和制劑的控制要考慮符合ICH及各個(gè)國(guó)家藥典通則的要求等，IND階段穩(wěn)定性批次的要求中美是不同的；NDA階段美國(guó)可以不進(jìn)行工藝驗(yàn)證，但中國(guó)要求完成工藝驗(yàn)證；此外制劑輔料和包材的選擇，一開始就要考慮滿足所有計(jì)劃申報(bào)國(guó)家的要求，后期換的話相當(dāng)于重新進(jìn)行研發(fā)了。

       此外，申報(bào)資料撰寫方面，對(duì)于大部分的中國(guó)公司來說，呈現(xiàn)出一個(gè)經(jīng)過高度概括提煉、各個(gè)章節(jié)之間研發(fā)邏輯緊密、申報(bào)資料內(nèi)容較為母語(yǔ)化的注冊(cè)申報(bào)資料仍是較大挑戰(zhàn)。一個(gè)好的注冊(cè)申報(bào)資料絕不是各個(gè)研發(fā)部門將自己的研發(fā)內(nèi)容堆砌在不同章節(jié)就可以了，它需要一個(gè)專業(yè)、了解官方審評(píng)關(guān)注點(diǎn)，并能利用自己的專業(yè)知識(shí)將研發(fā)資料整理、總結(jié)和提煉，采用地道語(yǔ)言形成一個(gè)完整研發(fā)故事呈現(xiàn)在官方面前的團(tuán)隊(duì)來進(jìn)行，好的申報(bào)資料有助于官方快速找到和評(píng)估相應(yīng)的信息、減少官方過多缺陷的提出及多輪溝通，加快注冊(cè)進(jìn)程。

       最后，企業(yè)可以關(guān)注下如CDE發(fā)布的藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求，F(xiàn)DA每年報(bào)告中對(duì)缺陷問題的總結(jié)，歐盟總結(jié)的CEP申請(qǐng)十大缺陷等，官方總結(jié)的這些共性問題肯定也是企業(yè)研發(fā)中容易忽略的地方，可以重點(diǎn)關(guān)注下。

       以上提到的研發(fā)時(shí)的設(shè)計(jì)、申報(bào)文件的質(zhì)量、以及對(duì)官方總結(jié)的CMC藥學(xué)缺陷問題等方面的把握，也是藥石科技在為客戶提供服務(wù)時(shí)特別關(guān)注的地方。得益于團(tuán)隊(duì)在CMC研發(fā)服務(wù)以及注冊(cè)申報(bào)中所積累的豐富經(jīng)驗(yàn)，我們?cè)谧畛跹邪l(fā)時(shí)就將這些因素考慮進(jìn)去，以最少的試驗(yàn)和最經(jīng)濟(jì)的投入，最快實(shí)現(xiàn)多國(guó)申報(bào)。

       從IND到NDA，不同國(guó)家藥品監(jiān)管部門，審評(píng)風(fēng)格的差異點(diǎn)主要在哪兒？

       谷總：由于各個(gè)國(guó)家藥品發(fā)展情況不同，監(jiān)管部門的組織原則有所區(qū)別，這使得不同國(guó)家在藥品的注冊(cè)分類、申報(bào)機(jī)制、審評(píng)程序、加快程序、優(yōu)惠政策、溝通交流機(jī)制等方面都存在一些差異。

       就風(fēng)格方面來說，美國(guó)對(duì)IND的申請(qǐng)審查不是很嚴(yán)，申報(bào)的機(jī)會(huì)更多、門檻更低，臨床默認(rèn)許可通過率更高，能明顯地看到從IND I期到NDA階段各項(xiàng)要求漸進(jìn)的一個(gè)過程；另外各類會(huì)議申請(qǐng)的時(shí)間周期短，能更快得到官方的響應(yīng)，創(chuàng)新藥審評(píng)經(jīng)驗(yàn)豐富，敢于做出革命性的判斷和決定。

       中國(guó)對(duì)IND申請(qǐng)所需提交的資料要求相對(duì)嚴(yán)格，在臨床早期也期望提交適當(dāng)?shù)奶幏胶凸に囬_發(fā)優(yōu)化工作，以盡可能減少臨床階段的變更等。近幾年來，隨著創(chuàng)新藥的蓬勃發(fā)展，我國(guó)IND和NDA申請(qǐng)的要求和審評(píng)速度等，隨著一系列法規(guī)和指南的出臺(tái)不斷完善，與FDA和歐盟等一些原則越來越接近。

       歐盟也是遵從ICH原則的地區(qū)，歐盟在申請(qǐng)程序、審評(píng)時(shí)間、溝通交流會(huì)議以及優(yōu)惠政策方面都有自己獨(dú)特的方面。

       澳大利亞由于政府推行的各項(xiàng)政策，IND獲得默認(rèn)許可的速度極快（1.5-2月），且費(fèi)用較低。同時(shí)，澳大利亞成立區(qū)域性獨(dú)立倫理委員會(huì)，規(guī)定若干個(gè)區(qū)域倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)所在區(qū)域的所有倫理審查工作，避免倫理委員會(huì)的重復(fù)建立，提高了審查效率、確保審查質(zhì)量。此外，澳大利亞臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系已較為成熟，無明顯不足之處，且符合ICH的要求，所得數(shù)據(jù)能獲得歐美承認(rèn)，近年來成為許多企業(yè)申請(qǐng)IND考慮的地方之一。

       我們?cè)跒榭蛻籼峁〤MC服務(wù)和撰寫注冊(cè)申報(bào)資料的時(shí)候，也會(huì)結(jié)合這些差異，為客戶提供注冊(cè)申報(bào)咨詢服務(wù)和注冊(cè)申報(bào)建議，以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品最優(yōu)的注冊(cè)申報(bào)策略。

       藥石科技作為經(jīng)驗(yàn)豐富、發(fā)展較快的CDMO企業(yè)之一，在CMC一體化研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)方面有哪些優(yōu)勢(shì)？

       谷總：藥石科技在CMC一體化方面經(jīng)驗(yàn)豐富，且目前這方面業(yè)務(wù)發(fā)展迅速，客戶對(duì)我們的CMC一體化服務(wù)也非常認(rèn)可。從IND到NDA階段，我們擁有完備的原料藥和制劑研發(fā)平臺(tái)，以及原料藥和制劑GMP生產(chǎn)基地，并且在原料藥研發(fā)、制劑研發(fā)、分析、原料藥和制劑GMP生產(chǎn)、注冊(cè)等CMC服務(wù)的各個(gè)模塊都擁有經(jīng)驗(yàn)豐富的管理和技術(shù)團(tuán)隊(duì)。尤其值得一提的是我們的CMC管理和專家團(tuán)隊(duì)，他們有著幾十年制藥公司、創(chuàng)新藥企業(yè)和CDMO行業(yè)的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，親自操刀大量創(chuàng)新藥項(xiàng)目的上市進(jìn)程，這在行業(yè)內(nèi)也是為數(shù)不多的團(tuán)隊(duì)組合。

       在注冊(cè)申報(bào)方面，目前的注冊(cè)人員專業(yè)知識(shí)背景涵蓋CMC的各個(gè)方面，且經(jīng)驗(yàn)豐富，能為客戶提供符合NMPA, FDA, EMA等符合世界多國(guó)注冊(cè)申報(bào)要求的文件以及注冊(cè)申報(bào)咨詢服務(wù)。

       我們目前已經(jīng)和國(guó)內(nèi)外數(shù)十家創(chuàng)新藥企業(yè)達(dá)成一站式CMC合作，幫助客戶節(jié)省了委托不同CDMO公司服務(wù)所需的溝通和管理成本，使高效、快速完成新藥產(chǎn)品的研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)成為可能，加速創(chuàng)新藥上市的步伐。

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