19億美元合作開啟，Treg療法賽道升溫

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2022-08-16

8月10日，GentiBio公告宣布與百時美施貴寶（BMS）達成合作，將共同開發(fā)新的工程化調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）療法。這是繼默克、禮來、強生和輝瑞后，又一大型公司押注Treg細胞療法賽道。

8月10日，GentiBio公告宣布與百時美施貴寶（BMS）達成合作，將共同開發(fā)新的工程化調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）療法，以重建炎癥性腸病患者的免疫耐受并修復組織。此次合作將利用GentiBio特有的工程化Treg平臺與BMS在細胞療法和免疫學領域的經(jīng)驗，以開發(fā)可擴大規(guī)模、穩(wěn)定、高選擇性和持久的Tregs療法。

這是繼默克、禮來、強生和輝瑞后，又一大型公司押注Treg細胞療法賽道。什么是Treg細胞療法？它有哪些應用領域？為何深受資本青睞？

什么是Treg細胞療法？

Treg 細胞是一種天然存在的T細胞亞群，能夠負向調(diào)節(jié)機體免疫反應，通過誘導和維持對自身抗原的耐受性來維持體內(nèi)免疫平衡。正常情況下，Treg細胞能抑制過度的免疫反應，從而預防自身免疫性疾病；而癌癥發(fā)生時，Treg細胞經(jīng)TCR介導的信號刺激活化后可分泌多種抑制性細胞因子，進而限制免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力，讓腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。在過去20年內(nèi)，研究已經(jīng)證實了Treg細胞在感染、腫瘤、器官移植、同種異體胎兒免疫相關疾病方面具有抑制各種途徑的病理生理免疫應答的作用。

調(diào)節(jié)性T細胞可分為兩類：天然Treg(n Treg)和獲得性Treg(a Treg)，目前認為天然Treg來源于胸腺，主要通過細胞接觸機制發(fā)揮抑制功能；獲得性Treg是外周成熟T細胞在持續(xù)性抗原刺激及IL-10 、TGF-β等細胞因子條件下誘導產(chǎn)生，主要通過IL-10、TGF-b等可溶性細胞因子發(fā)揮作用。

Treg療法的應用前景

1.自身免疫性疾病

Treg通過主動調(diào)節(jié)的方式，抑制存在于正常機體內(nèi)潛在的自身反應性T細胞的活化與增殖，發(fā)揮免疫抑制和免疫穩(wěn)態(tài)方面的特性，在自身免疫性疾病患者中發(fā)揮了重要作用。

當自身的免疫耐受出現(xiàn)問題（也稱免疫耐受缺陷），免疫系統(tǒng)將會攻擊自身組織，就會產(chǎn)生自身免疫性疾病。由于免疫反應和免疫耐受之間的平衡機制復雜，治療這些疾病患者的進展緩慢。雖然小分子和生物治療可以緩解癥狀，但它們往往是非特異性的，需長期服藥。例如，嚴重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的主要治療方法是類固醇，它不能特異性地抑制炎癥，具有公認的毒副作用。而 Treg細胞療法，比傳統(tǒng)的免疫抑制藥物(如類固醇和環(huán)孢素)、生物制劑(如利妥昔單抗和貝利單抗)等有更大的特異性和更復雜的治療效益，并可能通過恢復免疫耐受來治愈疾病。

2. 器官移植

器官移植是終末期器官衰竭患者的治療選擇。使用廣譜免疫抑制藥物會加速死亡，對移植有毒性，不能預防慢性排斥反應。因此，建立對移植組織的臨床耐受性以減少或消除免疫抑制是一個關鍵的研究目標。Treg細胞可以限制對外來抗原如同種異體抗原的免疫應答，刺激人體內(nèi)的Treg細胞的恢復及再生，可使患者對于移植物的排異反應明顯減少。輸注Tregs可誘導移植耐受，從而避免長期使用毒性免疫抑制劑導致發(fā)病率/死亡率增加。

3.Treg細胞與腫瘤治療

腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用，免疫細胞可通過影響腫瘤微環(huán)境而影響腫瘤的進展。一方面，大部分免疫細胞可發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。如輔助性T細胞和細胞毒性T細胞。另一方面，Treg在腫瘤微環(huán)境中卻扮演著相反的角色。Treg的免疫抑制作用既能防御人體發(fā)生自身免疫性疾病，又能促使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，間接加快了腫瘤細胞的增殖，增強了腫瘤細胞的浸潤能力。研究表明，Treg細胞的數(shù)量與腫瘤的預后呈負相關。因此減少體內(nèi)Treg細胞的數(shù)量，對腫瘤治療至關重要。目前，此類藥物也在研發(fā)中。

Treg療法賽道升溫

Treg療法是一個備受關注的熱門領域。德國默克（Merck KGaA）、武田（Takeda）、安進（Amgen）、禮來（Eli Lilly and Company）、Sangamo和其他一系列新興生物技術公司已在這一領域布局。

2021年2月，默克公司以18.5億美元收購了Pandion Pharmaceuticals及其針對Tregs治療自身免疫性疾病的藥物管線，此前其領先的Treg療法在潰瘍性結(jié)腸炎的早期試驗中顯示出前景。2021年6月，ThirdRock以9500萬美元推出了Abata Therapeutics。Abata希望利用Tregs治療多發(fā)性硬化癥。2021年8月4日，Sonoma Biotherapeutics宣布完成2.65億美元B輪融資，用于推動其Treg治療平臺和新型效應T細胞（Teff）調(diào)節(jié)生物制劑進入臨床，以治療多種嚴重自身免疫和炎癥性疾病；2021年8月11日，GentiBio宣布完成1.57億美元A輪融資，用于推進1 型糖尿病功能性治療和自身炎癥項目等管線進入臨床。2021年10月，Egle Therapeutics公司宣布完成4000萬歐元（約4640萬美元）的A輪融資，以開發(fā)靶向Treg的潛在first-in-class免疫療法，用于治療癌癥和自身免疫性疾病。

綜上可以感受到，Treg細胞療法正逐步升溫。有專家表示，現(xiàn)在的Treg已然是十年前的CAR-T，Treg細胞療法的拐點要到了。在動物模型中，Treg已經(jīng)被用于治療紅斑狼瘡，免疫腎病，炎癥性腸炎，風濕性關節(jié)炎等十數(shù)種自體免疫疾病和炎癥，同時Treg在器官移植和移植物抗宿主病中也有顯著效果。歐美正在開展的相關臨床試驗目前不低于三十個。不過關于Tregs的調(diào)控仍有許多問題需要探究，其潛在的靶點總體上仍不清楚。在腫瘤相關Tregs的調(diào)控方面，Tregs與TME中其他細胞類型的相互作用以及TME代謝異常對Tregs的影響有待進一步研究。因此，有必要進行進一步的基礎研究，廣泛了解Treg細胞的發(fā)育、維持和功能。

參考來源：

1. Femke Broere, Sergei G. Apasov, Michail V.T cell subsets and T cell-mediated immunity[J].Principles of Immunopharmacology.Dig. Dis. Sci. 2018 12;6312(12).

2. Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K.The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function[J].Nature 2007 Nov 22;4507169(7169).

3. Mauro Di Pilato,et al.Targeting the CBM complex causes Tregcells to prime tumours for immune checkpoint therapy.Nature (2019) .

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