在國務院發(fā)布44號文（2015年）、加入ICH（2017年）、新《藥品管理法》頒布（2019年）等新政保障下，港交所18A和科創(chuàng)板等資本加持下，我國創(chuàng)新藥研發(fā)得以快速發(fā)展。如今，中國創(chuàng)新藥進入“出海”爆發(fā)期。

       歷史數(shù)據(jù)

       近年來，中國藥企通過License-out將創(chuàng)新藥權益授權給海外藥企的交易不斷增多，這意味著海外藥企對我國新藥研發(fā)能力的肯定，License-out項目的數(shù)量及金額也成為了衡量中國創(chuàng)新藥出海戰(zhàn)績的直觀標尺。

       1.License-out項目數(shù)量

       2007年3月6日，微芯生物將西達本胺海外權益以2800萬美元轉讓給滬亞生物，實現(xiàn)了中國創(chuàng)新藥出海“零的突破”。

       截至2022年6月6日，中國創(chuàng)新藥license-out項目共77個。從2019年開始，數(shù)量逐年增加，2021年達到驚人的28個。

       （根據(jù)公開資料整理）

       2.License-out項目交易總額

       從披露數(shù)據(jù)來看，2007-2022年license-out項目交易總額約有308億美元，可以說，license-out對國內(nèi)藥企，尤其是新興Biotech緩解現(xiàn)金流壓力起到重要作用。

       （根據(jù)公開資料整理）

       3.License-out項目首付款

       2007-2022年統(tǒng)計到的首付款總額約為32億美元。

       （根據(jù)公開資料整理）

       多維度分析

       1.美國是授權金額最高的地區(qū)

       美國作為全球藥物創(chuàng)新的領頭羊，據(jù)BCG分析，2021年，美國占了全球創(chuàng)新藥市場的一半以上（55%）。從中國藥企license-out項目來看，美國也是授權數(shù)量最多、金額最高的地區(qū)，獲美國藥企青睞更是中國藥企證明自己實力的有力證據(jù)。

       77個license-out項目中，授權地區(qū)包含美國且仍在推進中的項目有39個，其余地區(qū)授權項目38項，授權美國數(shù)量占比超過半數(shù)。從2020年開始，這一數(shù)字急劇上升，2021年，中國license-out項目授權美國地區(qū)多達17個。

       （根據(jù)公開資料整理）

       77個license-out項目中，授權美國項目交易總額225億美元，其他地區(qū)83億美元，美國占比73%。2021年授權美國交易總額約為141億美元，目前是歷史之最。

       （根據(jù)公開資料整理）

       授權美國項目首付款約26億美元，占比82%。

       （根據(jù)公開資料整理）

       2.臨床價值決定交易額

       License-out項目絕大多數(shù)是“首付款+里程碑付款+銷售分成”的分階段付款形式，首付款金額很大程度上代表著license-out項目的臨床價值。

       2007年到2022年間，首付款超過1億美元的項目有8個。

       首付款超過1億美元的license-out項目

       （根據(jù)公開資料整理）

       細看這8個license-out項目，可以看出，這些項目要么是PD-1這個免疫療法大熱靶點，要么具備成為“best-in-class”藥物潛力，要么在某一適應癥上全球臨床進度領 先。

       例如，傳奇生物的西達基奧侖賽在I期臨床階段即顯示出高ORR水平，屬于best-in-class產(chǎn)品。而榮昌生物HER2-ADC維迪西妥單抗在尿路上皮癌適應癥上臨床進度全球領 先。

       3.早期創(chuàng)新藥項目逐漸受到青睞

       統(tǒng)計34個授權美國項目中，授權時在臨床前試驗階段的有16個，I期臨床階段的項目7個，II期臨床階段的項目5個，III期臨床階段的項目3個，已上市階段的項目III個。從發(fā)生交易所處的研發(fā)階段來看，早期項目（臨床前+I期臨床）逐年增加。

       （根據(jù)公開資料整理）

       近幾年，臨床前項目逐漸受到青睞，尤其到2021年，臨床前項目有9個?？梢钥闯觯R床前項目首付款金額相對來說不大，但是都是有潛力的一些項目。例如，F(xiàn)ibroGen就是看中CCR8項目和HFB1011在腫瘤免疫領域的潛力。

       授權時在臨床前試驗階段的license-out項目

       （根據(jù)公開資料整理）

       當前困境

       總的來說，目前，大多數(shù)中國創(chuàng)新藥研發(fā)思路主要是借鑒海外已經(jīng)上市的first-in-class藥物，進行fast-follow研發(fā)。license-out項目仍將中國臨床數(shù)據(jù)作為賣出去的砝碼，授權金額也不是大多數(shù)創(chuàng)新藥企的主要收入來源。

       根據(jù)BCG分析，我國創(chuàng)新藥企海外營收只占15%，而國外制藥巨頭海外收入平均占比都超過60%。特別是，日本武田海外營收占比高達82%，而中國藥企海外營收占比最高的復星也才35%。

       然而，近兩三年來，在研發(fā)內(nèi)卷以及醫(yī)保靈魂砍價的雙重夾擊下，國內(nèi)營收已經(jīng)難以支撐國內(nèi)藥企經(jīng)營研發(fā)，海外市場的價值愈發(fā)凸顯，征服海外成為國內(nèi)藥企走出目前困境的重要途徑。

       如何破局

       1.創(chuàng)新是發(fā)展的第一動力

       首先，產(chǎn)品療效要過硬。

       就拿目前唯二獲FDA批準的國產(chǎn)創(chuàng)新藥來說，不管是百濟神州的澤布替尼還是傳奇生物的西達基奧侖賽，能獲FDA批準上市，都是靠自身優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)。

       傳奇生物的西達基奧侖賽能夠獲FDA批準上市，正是基于其漂亮的臨床數(shù)據(jù)才批準其上市。支撐其上市的一項關鍵性Ib/II期CARTITUDE-1研究結果顯示，中位隨訪12.4個月時，獨立委員審查的客觀緩解率（ORR）為97%，包括67%的sCR（嚴格的完全緩解），92.8%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）及以上。

       這些數(shù)據(jù)優(yōu)于已獲批上市的競品BCMA CAR-T療法Abecma。

       其次，拓寬藥物研發(fā)類別。

       除了單抗，ADC藥物、基因治療（核酸類藥物）等也可以作為研發(fā)重點。作為全球首 個CAR-T藥物Abecma2021年營收有1.64億美元。據(jù)Evaluate Vantage估測，西達基奧侖賽在2026年的銷售額可達到17億美元。

       最后，技術上要有所突破。

       例如，天境生物的CD47單抗通過反向篩選降低了紅細胞毒 性，因此獲得艾伯維青睞。

       2.走全球臨床試驗路子

       回看這些成功出海的license-out項目，I期臨床階段大多數(shù)選擇全球試驗，憑借全球臨床試驗的數(shù)據(jù)賣出去，然后海外合作方進一步推進II/III期臨床試驗。

       加科思就是第一個“吃螃蟹的人”。2018年4月，加科思在美國開展SHP-2抑制劑I期臨床，2020年6月授權艾伯維合作全球開發(fā)。

       自身推進全球I期臨床后授權海外的中國license-out項目

       （根據(jù)公開資料整理）

       3.國際化人才是成功關鍵因素

       挖掘這些license-out項目背后，幾乎每一個都有豐富的全球制藥巨頭臨床相關工作背景，有些甚至有FDA審評背景。

       一方面，在海外醫(yī)藥巨頭有從業(yè)背景的高級人才紛紛加入中國創(chuàng)新藥企。

       2018年，輝瑞原大中華區(qū)總裁吳曉濱加入百濟神州；2019年，諾華原臨床監(jiān)督運營團隊負責人Melika Davis加入百濟神州；2021年，阿斯利康原東區(qū)RGM、銷售顧問委員主席張岸巍，加入羅欣集團；2022年1月，原阿斯利康腫瘤事業(yè)部總經(jīng)理殷敏加入百濟神州，擔任大中華區(qū)首席商務官。

       不管是傳統(tǒng)Pharma還是新興Biotech，這些藥企背后都有具有海外藥企豐富從業(yè)經(jīng)驗的人才。

       另一方面，F(xiàn)DA審評員迎來歸國潮。

       2017年，中國正式加入人用藥品技術要求國際協(xié)調理事會（ICH），真正開始融入國際藥品監(jiān)管體系，中國創(chuàng)新藥的中美雙報之路由此開啟。據(jù)不完全統(tǒng)計，2019年后，每年幾乎都有二三十位前FDA審評員回國，如今這個群體的規(guī)模已經(jīng)超過了100人。

       人才對license-out項目成功出海至關重要。

       百濟神州的澤布替尼成功在美國上市就離不開出色的注冊團隊。

       2015年開始，澤布替尼注冊團隊就與FDA溝通產(chǎn)品開發(fā)計劃，直到2018年，F(xiàn)DA才最終同意百濟神州提出的做法。經(jīng)過多次溝通，在2016-2018的3年間，澤布替尼先后獲得FDA授予的“孤兒藥認定”、“突破性療法認定”、“優(yōu)先審評”等多項特殊認定，這些促成了FDA對產(chǎn)品加速獲批的認可。

       前途是光明的，道路是曲折的，中國創(chuàng)新藥企如何擺脫“內(nèi)卷之困”，走出去，奔向星辰大海，需要多方面努力。

       本文所有統(tǒng)計圖表均截至2022年6月6日，本文觀點僅代表筆者一家之言，如有片面，歡迎留言討論。

       參考資料：

       1.招商證券-醫(yī)藥生物行業(yè)創(chuàng)新藥系列報告（一）：出海路徑篇，創(chuàng)新藥系列報告框架與中國創(chuàng)新藥企出海理想路徑假設

       2.創(chuàng)新藥出海，8圖解密

       作者簡介：@菜菜，畢業(yè)于上海交通大學藥學專業(yè)，多年來一直在藥監(jiān)系統(tǒng)工作，擅長醫(yī)藥熱點分析，政策解讀等。