2022年8月4日，聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱"邦耀生物"）宣布，邦耀生物和中南大學(xué)湘雅醫(yī)院合作的世界首例CRISPR基因編輯治療β0/β0型重度地貧的患兒目前脫離輸血依賴已超過2年，開啟了正常生活和學(xué)習(xí)，同時該項臨床試驗成果今日發(fā)表在國際頂級醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊Nature Medicine（影響因子：87.241）
作為首 個發(fā)表于頂級學(xué)術(shù)期刊的基于CRISPR基因編輯治療β0/β0型重度地貧的臨床研究，文章公布了詳細的臨床數(shù)據(jù)，更為全面地解讀了BRL-101治療患者的療效和安全性特征。
β-地中海貧血是一種遺傳性溶血性疾病，在世界范圍內(nèi)普遍流行，是最常見的單基因疾病之一。由于功能性β-珠蛋白嚴重缺乏，相當一部分患者需要定期輸血才能存活，從而導(dǎo)致輸血依賴性地中海貧血（TDT）。由于血液資源有限和鐵螯合劑成本高昂，國內(nèi)TDT患者僅有少部分比例能維持規(guī)范輸血和規(guī)范去鐵治療，生存狀態(tài)堪憂，TDT患者的生存率明顯低于發(fā)達國家。
根據(jù)研究數(shù)據(jù)，基因療法可達良好的治療效果。通過基因編輯方式誘導(dǎo)γ-珠蛋白（胎兒血紅蛋白HbF）的表達，是一種治療由HBB基因突變引起的β地貧的極具前景的策略。邦耀生物科學(xué)家團隊今日發(fā)表在Nature Medicine文章詳細公布了該療法的臨床數(shù)據(jù)，并評估了基因療法在輸血依賴性β地中海貧血（TDT）兒童患者中的安全性和療效。該試驗將基因編輯的自體造血干祖細胞（HSPCs）移植到兩名兒童患者體內(nèi)，其中一名患兒（化名：希希），基因型為β0/β0（希希），被列為最嚴重的TDT類型；另外一例接受治療的患兒（化名：望望）也屬于TDT。截至文章投稿時，兩名患兒的胎兒血紅蛋白分別從基線時的2.55g/L、1.75g/L分別上升至最近一次訪視的149g/L和139g/L，總血紅蛋白含量也分別達到了152g/L和140g/L，且在治療后都實現(xiàn)了脫離輸血依賴超過16個月（脫離輸血依賴的定義為：未輸血的情況下總血紅蛋白達到或超過90g/L）。在整個治療過程中，清髓預(yù)處理相關(guān)毒 性較輕，未發(fā)生嚴重的感染，并分別于移植后52 天和40 天出院。如下圖，兩名患者的紅細胞數(shù)量和總體血紅蛋白水平在第 45 天左右開始穩(wěn)定增加，在第 75 天左右達到健康水平。截至日前，兩例受試者脫離輸血依賴均已超過24個月。
移植后紅細胞和總體血紅蛋白變化趨勢
對編輯后重建的PBMCs插入缺失模式的探索性分析顯示，在近兩年的隨訪期內(nèi)，沒有觀察到異常的克隆擴增現(xiàn)象。同時，研發(fā)人員對經(jīng)基因編輯后重建的PBMCs進行了單細胞RNA測序，全面分析由未編輯或編輯的HSPC重組的血液譜系的轉(zhuǎn)錄組，表明BCL11A紅系特異增強子編輯不會導(dǎo)致非紅細胞的顯著轉(zhuǎn)錄變化，不會影響B(tài)細胞以及DC細胞的發(fā)育和功能相關(guān)基因的表達，這些結(jié)果均顯示該療法沒有明顯的副作用。
總之，該研究提供了可以實現(xiàn) CRISPR/Cas9 編輯的自體HSPC的移植和長期植入的原理證明，并且證實了胎兒血紅蛋白水平的持續(xù)升高足以改善輸血依賴性β-地中海貧血，即使對于β-珠蛋白鏈生成完全受抑制的 β0/β0 基因型也是如此。
對于與邦耀生物合作的項目，付斌大夫表示：基因異常的疾病，基因治療是最有效的治療方法之一，基因治療最關(guān)鍵的是基因?qū)用娓脑旒夹g(shù)的高效和安全，之所以選擇和邦耀生物合作，是看中邦耀生物在基因改造技術(shù)，尤其是在基因編輯技術(shù)領(lǐng)域已處于世界領(lǐng) 先水平，這個研究項目的成功實施就是有力的證明。同時，造血干細胞移植成功是基因治療成功的必備條件，因此臨床移植團隊的移植水平同樣是基因治療成功的必備條件；項目的成功開展是建立在前期高水平造血干細胞移植技術(shù)的基礎(chǔ)上取得的。從治療結(jié)果來看，這兩名患兒治療后的恢復(fù)情況非常理想，表現(xiàn)為以下幾個方面：第一，脫離輸血非常快，兩個孩子在治療后2個月內(nèi)就脫離了輸血依賴，血紅蛋白持續(xù)保持在正常范圍；當然，血紅蛋白的類型主要是重新誘導(dǎo)出來的自身胎兒血紅蛋白。第二，基因治療期間沒有發(fā)生嚴重的合并癥，治療后也沒有明顯的慢性合并癥，外表完全正常，而且都長高了10cm。當然，安全性和有效性即需要繼續(xù)長期隨訪，也需要進一步增加研究例數(shù)來驗證。
邦耀生物董事長劉明耀教授說，從兩名患兒接受治療后的恢復(fù)結(jié)果來看，可以說這一研究代表了國內(nèi)基因編輯技術(shù)在臨床轉(zhuǎn)化方面的突破性成果，從基礎(chǔ)到臨床轉(zhuǎn)化研究已處于國際領(lǐng) 先水平。一方面，采用基因編輯治療方案對比傳統(tǒng)療法，不僅更為高效、便捷和安全，且成本極大降低，有望成為更惠及大眾的療法；另一方面，基因治療地貧的成功案例，真的是讓很多地貧患兒家庭看到了希望，并且通過日常與包括地貧在內(nèi)的大量罕見病患者接觸，對此也希望和呼吁，未來不只是聚焦地貧領(lǐng)域，也希望基因編輯療法能治療更多的其他罕見性疾病患者。
目前，邦耀生物利用自主開發(fā)的基于基因編輯技術(shù)的造血干細胞平臺(ModiHSC?)在治療β0/β0型重度地貧患者的臨床試驗中已取得了良好的效果，全國范圍內(nèi)已成功幫助多例β地貧患者脫離輸血依賴（根據(jù)隨訪患者案例，時長已超過2年） 。值得一提的是，此前邦耀生物在地貧領(lǐng)域的突出性成果已選入到第二版《中國地貧防治藍皮書》(2020)的治療方法部分；并且就在2022年5月31日，邦耀生物的"BRL-101自體造血干祖細胞注射液"的臨床申請獲得國家藥監(jiān)局藥品審查中心（CDE）受理（受理號：CXSL2200236）。未來針對這一項目的研究對象年齡將進一步擴大到35歲，有望讓地貧移植領(lǐng)域的"老大難群體" -- 大齡及配型無望的患者受益。
邦耀生物作為一家以"以基因編輯引領(lǐng)創(chuàng)新，開發(fā)突破性療法，造福全人類"為使命的細胞基因藥企，不斷克服行業(yè)壁壘，進行多靶點的戰(zhàn)略布局，目前在基因編輯治療β-地中海貧血癥、PD1敲除非病毒定點整合CAR-T、以及UCART等項目中已經(jīng)取得優(yōu)異臨床效果。未來，仍將通過不斷地加速推進創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)化與落地，從而造福包括地中海貧血在內(nèi)的全球罕見遺傳疾病及惡性腫瘤患者！
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