近日，中國大陸地區(qū)首 個嬰兒型龐貝病（IOPD）酶替代治療（ERT）研究 -- APOLLO-IOPD研究數(shù)據(jù)發(fā)布，該研究由賽諾菲支持，這是首 個在中國大陸進行的溶酶體貯積癥酶替代治療臨床研究，填補了該領(lǐng)域本土研究的空白。研究結(jié)果顯示中國IOPD患兒接受ERT治療后，生存率提高、心肌肥厚改善、生長發(fā)育促進、運動能力發(fā)展，疾病進展得到延緩。同時，患兒耐受可，安全性良好[1]。
APOLLO-IOPD研究于2018年啟動，是由上海市兒童罕見病臨床研究中心/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心牽頭，青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院、深圳市兒童醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院共同開展的一項前瞻性、多中心臨床研究，旨在評估中國IOPD患兒ERT治療的有效性及安全性。研究對象為10例確診的IOPD患兒，患兒每2周接受一次劑量為20 mg/kg的注射用阿糖苷酶α，持續(xù)52周。該研究成果于2022年6月27日在《Frontiers in Pharmacology》雜志發(fā)表（IF：5.988；期刊分區(qū)：中科院2區(qū)、JCR Q1）。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科主任傅立軍教授表示：“這是中國大陸第 一項針對IOPD患兒ERT治療的前瞻性、多中心臨床研究，填補了中國大陸關(guān)于ERT治療IOPD的有效性及安全性的正式數(shù)據(jù)的空白。此項研究數(shù)據(jù)的發(fā)表，有助于提升臨床醫(yī)生對于中國IOPD患兒ERT治療的認知，積累本土ERT治療的經(jīng)驗，對于臨床IOPD治療中可能遇到的問題提供了實際的參考依據(jù)。”
賽諾菲特藥全球事業(yè)部中國區(qū)醫(yī)學(xué)部負責(zé)人李健表示：“任何罕見病的臨床證據(jù)都無比珍貴，相信中國IOPD患兒的ERT研究證據(jù)是我國溶酶體貯積癥ERT治療臨床證據(jù)生成的重要里程碑。賽諾菲將持續(xù)與中國臨床專家通力合作，產(chǎn)生更多高質(zhì)量的‘中國數(shù)據(jù)’，并轉(zhuǎn)化為‘中國方案’，惠及廣大中國罕見病患者。”
龐貝?。ㄌ窃鄯e?、蛐停且环N罕見的、致命的常染色體隱性遺傳病，是由于編碼酸性α-葡糖苷酶（GAA）的基因變異，導(dǎo)致溶酶體內(nèi)GAA酶活性缺乏或顯著降低，糖原不能被降解而貯積在骨骼肌、心肌和平滑肌等細胞的溶酶體內(nèi)，導(dǎo)致溶酶體腫脹、細胞破壞及臟器功能損傷，并引起一系列臨床表現(xiàn)。根據(jù)發(fā)病年齡、受累器官和疾病進展速度，龐貝病分為嬰兒型龐貝?。↖OPD）和晚發(fā)型龐貝?。↙OPD）。IOPD患兒病情進展迅速，若無有效治療，常于1歲內(nèi)死于心力衰竭及呼吸衰竭[2]。
酶替代治療（ERT）是目前已經(jīng)證明的針對龐貝病的有效治療方法。2006年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)使用重組人類酸性α-葡糖苷酶（rhGAA）（注射用阿糖苷酶α）治療IOPD患兒。國外臨床研究顯示，6月齡前開始ERT可延長IOPD患兒壽命，3年內(nèi)病死風(fēng)險下降95%[3] [4]。2015年10月，注射用阿糖苷酶α在中國基于全球臨床試驗獲得的有效性和安全性數(shù)據(jù)批準(zhǔn)上市，但缺乏中國大陸患兒酶替代治療（ERT）的正式數(shù)據(jù)公布。
關(guān)于APOLLO-IOPD研究（NCT03687333）
【研究設(shè)計】
該研究是一項多中心、單臂、前瞻性、開放標(biāo)簽的臨床試驗，研究對象為10例確診IOPD患兒，所有患兒（100%）均納入意向治療（ITT）人群和安全人群。受試者每2周接受一次劑量為20 mg/kg的注射用阿糖苷酶α，持續(xù)52周。
主要研究終點為治療52周時生存率和左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）較基線變化。
次要研究終點為治療52周時未使用有創(chuàng)呼吸機和未使用任何呼吸機的生存率，生長發(fā)育、GESELL發(fā)育量表得分較基線變化以及52周出現(xiàn)心衰體征和（或）癥狀的受試者比例。
安全性指標(biāo)的觀察和記錄包括研究期間出現(xiàn)的任何不良事件（AE）、實驗室檢查、生命體征和心電圖的異常。
【研究結(jié)果】
注射用阿糖苷酶α治療52周顯著改善IOPD患兒生存率
研究結(jié)束時，10例患兒中9例存活，1例死亡，生存率為90.0%（95%CI：55.5%~99.7%）。1例使用有創(chuàng)呼吸機，9例未使用有創(chuàng)呼吸機，未使用有創(chuàng)呼吸機的生存率為100%（n=9，95%CI：66.4%~100%）。2例使用呼吸機，8例未使用呼吸機，未使用任何呼吸機的生存率為100%（n=8，95%CI：63.1%~100%）。
提示本研究達到主要研究終點，注射用阿糖苷酶α能夠顯著改善中國IOPD患兒的生存率，延緩疾病進展。
注射用阿糖苷酶α治療52周顯著改善IOPD患兒心肌肥厚
研究期間ITT人群平均左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）和左心室質(zhì)量（LVM）Z評分顯著下降，基線時分別為298.02±178.43 g/㎡和16.63±5.17，第52周時分別為70.59±39.93 g/㎡和4.30±2.78。所有患兒基線時LVM Z評分＞10，第52周時8例患兒（80%）LVM Z評分<5，1例患兒LVM Z評分＜2。
此外，研究過程中，2名受試者（20%）在第4周和1名受試者（10%）在第8周出現(xiàn)心力衰竭的體征和/或癥狀。第52周時，沒有受試者表現(xiàn)出任何心力衰竭的跡象和/或癥狀。
注射用阿糖苷酶α治療52周明顯改善IOPD患兒生長發(fā)育
治療期間患兒的身長和體重呈增長趨勢。第52周時，身長較基線增加12.66±4.68 cm，體重增加2.69±0.75 kg。基線時，有9例（90%）和7例（70%）患兒的身長和體重高于或等于其適齡身長和體重的第3百分位；第52周時，7例患兒（70%）的身長大于或等于適齡身長的第3百分位，5例患兒（50%）的體重大于或等于適齡體重的第3百分位。
所有患兒在治療期間均獲得了新的運動發(fā)育里程碑。基線時，6例患兒（60%）表現(xiàn)出至少一項運動發(fā)育里程碑：5例患兒可以抬起頭，1例能輔助坐起，1例能翻滾，1例能用腿承重；第52周時，9例存活患兒均達到一項或多項運動發(fā)育里程碑：所有患兒均能抬頭和輔助坐下，8例能翻滾，7例能自主坐起，3例能用腿承重，3例能輔助行走，2例能拉著站起，1例能自主行走，1例能上臺階。GESELL發(fā)育量表顯示IOPD患兒運動、適應(yīng)（認知）、語言、個人-社會行為等綜合發(fā)育進步顯著，52周時較基線變化分別為5.87±3.68、8.50±3.26、6.82±3.05和8.73±3.11。
注射用阿糖苷酶α治療IOPD具有良好的安全性
研究期間，9例患兒（90%）共報告27次嚴(yán)重不良事件（SAE）。所有SAE均與研究藥物無關(guān)，且大部分在研究期間緩解或恢復(fù)。沒有患兒因SAE而中止研究。輸注相關(guān)反應(yīng)（IAR）如皮疹、發(fā)熱和蕁麻疹并不常見。
交叉免疫反應(yīng)物質(zhì)（CRIM）狀態(tài)影響ERT效果
CRIM狀態(tài)是指患兒體內(nèi)有無內(nèi)源性GAA的存在，如果體內(nèi)完全喪失內(nèi)源性GAA，稱為CRIM陰性，當(dāng)給予ERT后，患兒免疫系統(tǒng)會將其作為外來抗原而誘導(dǎo)機體產(chǎn)生中和抗體，從而嚴(yán)重削弱ERT療效[5]。對于CRIM陰性IOPD患兒，在接受ERT前可給予免疫耐受誘導(dǎo)治療（ITI），即通過給予患兒免疫抑制劑以避免或減少抗體的產(chǎn)生，最常用的方案為抗CD20單抗（利妥昔單抗）、甲氨蝶呤和免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用[6]，其療效取決于接受ITI的早晚。在該研究中，1例CRIM陰性患兒在ERT前接受了ITI，但由于應(yīng)用時間較晚導(dǎo)致療效不佳，最終在家屬放棄治療后發(fā)生AE（窒息）導(dǎo)致死亡，與研究藥物無關(guān)。該結(jié)果表明，CRIM是影響ERT治療效果的重要因素，對于CRIM陰性的IOPD患兒需要盡早開展ITI+ERT治療。
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