8月1日，CDE發(fā)布《關于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評價標準的問與答》（以下簡稱"問答"）。回答了對于輕型/普通型患者研究主要療效終點的考慮：
對于新冠治療藥物用于輕型/普通型受試者的確證性臨床試驗，國內外指南均主要推薦臨床結局作為主要療效終點。但隨著奧密克戎變異株的出現(xiàn)，其致病力有所減弱，發(fā)展為重型/危重型或死亡的比例較低，難以觀察到臨床結局方面的改善，因此，可考慮選擇臨床療效指標（在適當?shù)臅r間內評估至持續(xù)臨床恢復的時間）的改善作為主要療效終點，病毒學指標作為關鍵次要療效終點。
這是自奧密克戎成為主要流行株后，CDE對新冠口服藥臨床試驗主要療效終點的規(guī)定做出的重大改變。
新規(guī)定將加速國產新冠口服藥的臨床研究節(jié)奏
今年2月份，CDE曾發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》（以下簡稱"《原則》"），率先明確了新冠治療藥物的臨床準則：針對輕癥或普通患者，主要終點是優(yōu)先"降低重癥率、死亡率的指標"。退而求其次的主要終點，是"促進臨床恢復的有效性和安全性"，但需要嚴格明確臨床恢復的標準。
其中"降低重癥率、死亡率的指標"，是默沙東、輝瑞新冠口服藥研究的主要終點；而"促進臨床恢復的有效性和安全性"是如今《問答》中新規(guī)定的主要療效終點。
在奧密克戎成為全球主要流行毒株后，雖然感染人數(shù)不斷增加，但其導致的疾病嚴重程度卻在降低。由于重癥患者極低，按照之前《原則》規(guī)定的"降低重癥率、死亡率的指標"，藥企們做出差異性的難度極大。
為了順利獲批上市，有企業(yè)在策略上開展與輝瑞Paxlovid的頭對頭研究。這種策略類似于仿制藥領域的生物等效性研究（BE），如果達到非劣性結果，監(jiān)管機構不應該不批準。
如君實生物／旺山旺水的VV116對比輝瑞Paxlovid用于輕中度 COVID-19 伴有進展為重度，包括死亡的高風險患者早期治療的有效性和安全性的臨床試驗。
該臨床試驗主要研究終點為"至持續(xù)臨床恢復的時間"，次要研究終點包括"截至第28 天發(fā)生 COVID-19 進展（定義為進展為重度/危重 COVID-19 或全因死亡）的受試者百分比"、"至持續(xù)臨床癥狀消失的時間"、"SARS-CoV-2 轉陰的受試者百分比"等。
該臨床研究結果顯示，VV116用于輕中度 COVID-19 伴有進展為重度包括死亡的高風險患者早期治療達到方案預設的主要終點。VV116組中位至持續(xù)臨床恢復時間更短，達到統(tǒng)計學優(yōu)效，為該療法可加速 COVID-19 癥狀緩解提供了有力的證據。
在次要有效性終點方面，VV116組和Paxlovid組均未發(fā)生 COVID-19 疾病進展及死亡。
顯然，根據《問答》對于臨床研究主要療效終點的規(guī)定，VV116或很快在國內上市。
除了選擇與Paxlovid頭對頭比較外，還有企業(yè)選擇更難的途徑，如先聲藥業(yè)的SIM0417選擇了用于新冠暴露后預防的適應癥。
根據《原則》，這一適應癥的主要終點相對容易，選擇"暴露后預防感染的發(fā)病率"即可；但研發(fā)難度也更大，如輝瑞在今年4月曾公布Paxlovid用于暴露后預防的II/III期臨床（EPIC-PEP）結果，未達到降低通過家庭接觸暴露于新冠病毒的成人感染（確診）風險的主要研究終點，最終以失敗告終。
總之，在奧密克戎重癥率較低的背景下，根據《原則》進行新冠口服藥的研發(fā)，挑戰(zhàn)巨大。而如今《問答》的出臺，新冠口服藥臨床研究難度已相對降低，隨后，國產口服藥或將密集上市。
留給國產新冠口服藥的機會還有多少？
新規(guī)的調整，對于藥企來說是重大利好消息。但藥物獲批上市只是一個開始，未來的商業(yè)化之路還有很長。
新冠疫情蔓延兩年多來，外界對新冠病毒的認知也呈現(xiàn)了漸進式的變化，隨著疫情的發(fā)展而改變，從最初的恐慌到現(xiàn)在回歸理性。在2020年伊始，新冠治療藥物熱火朝天，當時人們是出于對原始毒株重癥率、致死率極高的恐懼，期待有一款對抗新冠病毒的"神藥"，發(fā)展到現(xiàn)在，新冠毒株毒 性越來越弱，抗新冠藥物顯得不那么重要了，市場對新冠口服藥的需求也出現(xiàn)了變化。從近期默沙東和輝瑞公布的2022年上半年業(yè)績可以看出新冠藥物收入開始下行也是不爭的事實。
回到國內來看，國產新冠口服藥玩家眾多。包括上周剛獲批上市的阿茲夫定、先聲藥業(yè)的SIM0417、君實生物／旺山旺水的VV116、開拓藥業(yè)的普克魯胺、科興制藥的SHEN26、眾生藥業(yè)的RAY1216等十余款，涉及3CL蛋白酶、RNA聚合酶等多種技術路線。其中個別新冠口服藥距離問世僅有一步之遙。
而我國一直堅持動態(tài)清零政策，因此新冠口服藥在國內發(fā)揮的空間相對有限，未來國產新冠口服藥密集上市后，要想更多的享受新冠紅利，必須要走向海外。
總之，對于新冠藥物，市場回報主要取決于動態(tài)真實世界下的臨床價值和安全性。
參考來源：《關于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評價標準的問與答》
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