大分子藥物也被稱為生物制品，主要包括多肽、蛋白質(zhì)、抗體、聚糖與核苷酸類等。相比于小分子化藥仿制藥的適應(yīng)癥外延和可替換性而言，生物大分子藥物由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的特點(diǎn)，生物類似藥的開發(fā)對于開發(fā)者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)來說都是相當(dāng)大的困難和挑戰(zhàn)。
生物類似藥開發(fā)不容易，改良創(chuàng)新生物藥更難，原創(chuàng)生物藥成功機(jī)會(huì)更是渺茫，除此之外，大分子藥物由于生產(chǎn)工藝和質(zhì)控復(fù)雜、前期廠房投入大、臨床費(fèi)用高等原因限制了大分子藥的發(fā)展，但是大分子藥物具有治療的針對性強(qiáng)、藥理活性高、毒副作用小、營養(yǎng)價(jià)值高等優(yōu)勢特性。
在這種情況下為了讓生物藥的研發(fā)迅速走上快車道，國內(nèi)外相繼出臺(tái)了很多政策來鼓勵(lì)大分子藥物的研發(fā)，包括美國FDA頒布的“生物類似藥行動(dòng)計(jì)劃”；國內(nèi)出臺(tái)的《“十四五”生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃“》 《生物制品批簽發(fā)管理辦法（2020修訂版）》 《中華人民共和國藥品管理法》等產(chǎn)業(yè)政策為大分子藥物行業(yè)的發(fā)展提供了明確、廣闊的市場前景，為企業(yè)提供了良好的生產(chǎn)經(jīng)營環(huán)境。
有國家政策的扶持，大分子藥物的發(fā)展理應(yīng)順風(fēng)順?biāo)?，但其?shí)并非如此，大分子生物藥物由于經(jīng)胃酸、酶和肝腸循環(huán)容易被代謝分解，以及難以透過腸壁等特點(diǎn)，臨床上獲批的生物制劑大部分采取注射給藥的方式，而不易制成其他患者依從性較高的劑型，這對很多大分子藥物研發(fā)公司來講也是一個(gè)巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)。
但并不是所有人都知難而退，為了減輕患者的負(fù)擔(dān)，也有很多世界各國藥物學(xué)家迎難而上，致力于新劑型和新給藥途徑的研究，涉及的新型給藥策略包括肺部吸入給藥制劑、植入劑、口服或口腔黏膜給藥制劑、透皮制劑等，有的已經(jīng)取得顯著成果，例如：已經(jīng)上市并獲得患者認(rèn)可的口服“索馬魯肽片”。
總之“注射”絕不是大分子藥物的唯一給藥途徑。下面我們來討論一下，大分子藥物可能給藥成功的給藥途徑有哪些。
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通過肺部吸入途徑給藥
吸入制劑是指通過特定的裝置將藥物以霧狀的形式傳輸至呼吸道或肺部，以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。根據(jù)肺部的生理結(jié)構(gòu)“毛細(xì)血管網(wǎng)豐富、肺部具有吸收表面積大的特殊生理結(jié)構(gòu)以及無消化酶和胃酸破壞、無肝首過效應(yīng)”等特點(diǎn)決定了其給藥途徑的優(yōu)勢。
吸入胰島素的上市雖以退市而結(jié)束，但是這并不能說明大分子藥物通過吸入給藥是不可行的，吸入胰島素的退市有各種原因，最重要的兩點(diǎn)因素如下：
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安全性存疑
第一代吸入胰島素（Exubera）只有10%會(huì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，而90%留在了肺里，過多胰島素留在肺里會(huì)造成什么后果，藥品研發(fā)公司始終無法給出答復(fù)，這不能讓患者安心亦不能讓醫(yī)者放心，并且其給藥裝置不夠便捷，這讓患者的抗拒心理更強(qiáng)。
第二代吸入胰島素（Afrezza）改善了其生物利用度，并且找到了比較合適的給藥裝置，但是其安全性問題始終存在，如：Afrezza會(huì)引起咳嗽，被FDA要求進(jìn)行長期使用肺部惡性疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的上市后研究。
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價(jià)格昂貴
第二代吸入胰島素的價(jià)格是其他給藥途徑胰島素價(jià)格的兩倍多，對于患者而言，“能用的起的藥才是他們真正想要的藥” 。
對于研發(fā)工作者來說，應(yīng)該從吸入胰島素的例子中吸取教訓(xùn)：藥物研發(fā)，安全第一，在安全的基礎(chǔ)上，需控制價(jià)格在廣大患者可接受范圍內(nèi)。另外從大多數(shù)研究者的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)得出，用于肺部疾病及其抗感染局部靶向給藥藥物研發(fā)的技術(shù)難度相對較小，而用于全身系統(tǒng)性治療的吸入制劑開發(fā)，無論大分子還是小分子藥物的開發(fā)似乎均困難重重。
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通過口服方式給藥
口服給藥是最簡單的自我服用藥物方法，患者的接受率依從性最高，并且能提供給患者更大的劑量靈活性。但是生物大分子藥物（多肽、蛋白質(zhì)等）卻很難做成口服制劑，多數(shù)只能通過注射或其他非口服途徑給藥，皆因這些藥物若通過口服給藥途徑會(huì)導(dǎo)致藥物的吸收差，進(jìn)入血液循環(huán)的藥物濃度很低。
而造成這種現(xiàn)象的主要原因有兩個(gè)：
一、大分子藥物容易被消化道中的消化酶水解；
二、大分子藥物的滲透性差，難以透過腸壁被吸收。
雖然有著眾多的困難和障礙，但隨著生物醫(yī)藥行業(yè)的迅速發(fā)展，已有口服大分子藥物成功上市，并且獲得了患者的認(rèn)可，亦給企業(yè)帶來了相當(dāng)不錯(cuò)的收益，例如口服索馬魯肽片。
那么為什么其他大分子藥物口服之后，就會(huì)失活而無法發(fā)揮藥效，而索馬魯肽就能正常發(fā)揮藥效呢？原因是在于研發(fā)工作者將索馬魯肽與名為SNAC的小分子吸收增強(qiáng)劑一起使用，SNAC可以提高胃部的PH值，使索馬魯肽一方面免受胃酸的影響失活，另一方面促進(jìn)索馬魯肽在胃部快速吸收，這一配方極大地增強(qiáng)了索馬魯肽的生物利用度，在這個(gè)過程中我們可以看出，“SNAC”這個(gè)小分子功能性輔料起到了關(guān)鍵性的作用，可謂是沒有SNAC就沒有口服索馬魯肽。
我們從口服索馬魯肽的例子可以看出，過多關(guān)注主體藥物性質(zhì)，其實(shí)會(huì)限制研發(fā)工作者的思維廣度，有時(shí)候如果無法改變主體藥物理化性質(zhì)，可以嘗試使用功能性輔料，既然胃腸道的生理環(huán)境不適合大分子藥物生存，那就讓其他物質(zhì)來改變至其適宜環(huán)境。
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通過透皮給藥
透皮給藥系統(tǒng)是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速率（或接近恒定速率）通過皮膚，進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新方法。相對于口服、靜脈或腸道等方式，透皮給藥具有靈活給藥、使用方便，患者的依從性高，能夠克服藥物對胃腸道和腎 臟的損傷，延長藥物的釋放時(shí)間，提高藥物的生物利用度。
透皮制劑給藥方法簡單易行且釋藥速率平穩(wěn)，減少了給藥頻率，無口服制劑常見的血藥濃度峰/谷波動(dòng)。因此，透皮給藥系統(tǒng)的研究一直是業(yè)內(nèi)高度關(guān)注的技術(shù)。
然而，皮膚角質(zhì)層的屏障作用，使得藥物透皮速率和滲透量難以滿足治療的需求，是開發(fā)透皮給藥制劑的重大障礙，尤其是大分子生物藥類，所以透皮給藥仍存在著極大的挑戰(zhàn)。基于小分子藥物經(jīng)透皮給藥方式已取得的顯著成功。
第四代透皮給藥技術(shù)，在可穿戴設(shè)備的幫助下進(jìn)行患者的個(gè)性化治療。例如微針（microneedle）的出現(xiàn)給生物大分子經(jīng)皮給藥也帶來了曙光。微針的類型可分為實(shí)心微針和空心微針兩大類。其中，空心微針陣列具有注射器與經(jīng)皮給藥貼劑的雙重特點(diǎn)，適用于液態(tài)和治療劑量要求更大的藥物，非常適合核酸類、多肽類、蛋白疫苗等生物藥物的給藥。
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未來展望
生物大分子藥物已經(jīng)被全球公認(rèn)為——21世紀(jì)藥物研究開發(fā)中最 具尖端及前沿性的研究領(lǐng)域，我國很多生物醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)做出了響應(yīng)國家政策的舉措，大分子藥物的新型制劑和給藥系統(tǒng)研究也取得了相當(dāng)顯著的成果，這是廣大研究工作者不懈努力的結(jié)果。
雖然我國在大分子藥物領(lǐng)域的發(fā)展速度仍相對緩慢，但國家政策的扶持，將有助于吸引國內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域的科研專家與精英，實(shí)施重點(diǎn)突破和跨越，會(huì)全面推動(dòng)跨部門、跨學(xué)科、跨專業(yè)的交叉綜合科學(xué)與技術(shù)的發(fā)展。
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