百奧賽圖（北京）醫(yī)藥科技股份有限公司（"百奧賽圖"）全資子公司祐和醫(yī)藥今日宣布其自主研發(fā)的YH003（CD40單抗）聯(lián)合帕博利珠單抗（PD-1單抗）和白蛋白紫杉醇一線治療不可切除/轉(zhuǎn)移性黏膜型黑色素瘤的中國II期臨床試驗（編號為YH003006）于2022年6月23日完成首例患者給藥。
這是一項多中心、單臂、開放標簽的II期研究，旨在評價 YH003 聯(lián)合帕博利珠單抗和白蛋白紫杉醇一線治療不可切除/轉(zhuǎn)移性黏膜型黑色素瘤患者的有效性和安全性。
該臨床研究每個受試者將接受0.3 mg/kg劑量的YH003，200mg劑量的帕博利珠單抗和200mg/m2劑量的白蛋白紫杉醇聯(lián)合治療，每三周為一個療程，以評估抗腫瘤活性和安全性。
"黏膜型黑色素瘤是一個惡性程度高，病情兇險，目前沒有很好的治療，預后很差的黑色素瘤亞型。"著名腫瘤專家，本項研究的主要研究者，中山大學附屬腫瘤醫(yī)院張曉實教授如是說，"既往歐美的黑色素瘤臨床試驗，多數(shù)不入或限制入黏膜型黑色素瘤患者，導致目前缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)支持免疫治療黏膜型黑色素瘤。在歐美地區(qū)，黑色素瘤皮膚型多見，黏膜型較少，而在中國和東亞，黏膜型黑色素瘤發(fā)病率很高。在世界范圍內(nèi)，缺乏有效的治療黏膜型黑色素瘤的藥物，在中國由于患者多，未滿足的醫(yī)療需求更大。"
百奧賽圖副總經(jīng)理，祐和醫(yī)藥首席執(zhí)行官兼首席醫(yī)學官陳兆榮博士表示："YH003在之前的I期臨床試驗中，展示出非常好的耐受性和安全性，并對惡性黑色素瘤，胰 腺癌等腫瘤顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。我們期待YH003、PD-1單抗和化療的組合能夠挑戰(zhàn)更困難的腫瘤適應癥，在黏膜型黑色素瘤患者中顯示出良好的療效和安全性，讓中國乃至全球患者獲益。"
關(guān)于YH003
YH003是一款靶向CD40的人源化IgG2激動型抗體，通過特異性結(jié)合CD40受體，促進抗原提呈細胞的活化，正向調(diào)控抗腫瘤T細胞的效應活性。 CD40對免疫反應的啟動和擴展至關(guān)重要。迄今為止的研究顯示CD40的激活是一個腫瘤免疫療法中除PD-1外最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)點之一，可以將缺乏免疫細胞浸潤的冷腫瘤有效轉(zhuǎn)化為對腫瘤免疫療法有良好反應的熱腫瘤，但該靶點難以避免的毒性讓整個領(lǐng)域在過去的二十年中無法有效破解而畏難不前。
基于百奧賽圖的人源化小鼠模型資源和獨特的體內(nèi)藥物篩選策略，在臨床前抗體篩選階段充分利用百奧賽圖自主研發(fā)的CD40人源化同源腫瘤移植模型，快速在小鼠體內(nèi)篩選到完全抑制腫瘤生長，同時又沒有肝毒性等副作用的單克隆抗體YH003。同時，YH003抗體具有很好的特異性和人猴交叉識別性。IgG2亞型設計避免了抗體的ADCC效應，使得YH003在體內(nèi)有更長的半衰期，增加了治療窗口。
無論是單藥還是與抗PD-1單抗藥物聯(lián)合使用，YH003在小鼠體內(nèi)對多種腫瘤模型都表現(xiàn)出了強大的抗腫瘤效果。小鼠藥效學研究表明，YH003顯著增加了腫瘤浸潤細胞中的抗腫瘤T細胞的比例。安全性方面，在小鼠體內(nèi)，羅氏開發(fā)的CD40激動性抗體（Selicrelumab）在高劑量下有非常明顯的轉(zhuǎn)氨酶升高的肝損傷現(xiàn)象，和嚴重的細胞因子釋放相關(guān)的毒性。但在頭對頭的比較中，高劑量的YH003并沒有轉(zhuǎn)氨酶升高的跡象，說明YH003在肝 臟方面沒有毒性或毒性很小。猴體內(nèi)的安評試驗也再次證明了YH003即使在很高的劑量下，仍體現(xiàn)出很好的安全性。
在澳洲開展的I期劑量遞增研究（方案編號：YH003002）顯示，YH003聯(lián)合PD-1單抗（Toripalimab，特瑞普利單抗）在晚期實體瘤患者中具有出色的安全性和有效性。截至2022年4月3日共入組了26例受試者，均是接受標準治療后進展或?qū)藴手委煵荒褪艿耐砥趯嶓w瘤患者?；颊呓邮苓^3線（中位數(shù)）治療（范圍1–7），26名入組患者中有11名曾接受過免疫治療（PD-1、PD-L1或PD-1/CTLA-4雙抗等）。YH003從0.03mg/kg爬坡至3.0 mg/kg仍沒有達到最大耐受劑量。2例發(fā)生與YH003相關(guān)的3級AE，分別為中性細胞減少癥和轉(zhuǎn)氨酶升高。沒有>=4級AE發(fā)生。所有受試者中僅觀察到1例DLT事件，無藥物相關(guān)性SAE發(fā)生。 19例影像學可評估的受試者當中，3例PR （ORR=15.8%），4例SD （DCR=36.8%）。在人的臨床研究中，進一步確認了YH003沒有轉(zhuǎn)氨酶升高和在肝 臟方面的毒性，也沒有細胞因子釋放相關(guān)的不良反應。
目前，YH003的國際多中心II期臨床研究正在進行，旨在評估YH003聯(lián)合PD-1單抗治療PD-(L)1耐藥的不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，YH003聯(lián)合PD-1單抗二線治療不可切除/轉(zhuǎn)移性胰 腺導管腺癌（PDAC）患者，以及YH003聯(lián)合PD-1單抗和化療一線治療不可切除/轉(zhuǎn)移性PDAC患者的療效和安全性。
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