2022年7月3日，百濟(jì)神州自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物——替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期食管鱗癌一線治療的全球3期臨床試驗(yàn)（RATIONALE 306研究）數(shù)據(jù)解讀會(huì)在線上舉行。該研究顯示：患者中位總生存期（OS）達(dá)到17.2個(gè)月，這是PD-1單抗用于晚期食管鱗癌一線3期研究的最高值。RATIONALE 306研究全球leading PI，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心主任、博士生導(dǎo)師徐建明教授及數(shù)位食管鱗癌領(lǐng)域權(quán)威專家共同參與本次會(huì)議。本次研究主要結(jié)果在2022年6月30日的ESMO-WCGI大會(huì)上發(fā)布。徐建明教授表示本次試驗(yàn)是繼RATIONALE 302研究之后，替雷利珠單抗給全球食管癌治療領(lǐng)域帶來(lái)的又一次突破，替雷利珠聯(lián)合化療有望成為食管鱗癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，改變?nèi)蚴彻馨┲委煾窬帧?/p>

       解讀會(huì)上，專家還探討了我國(guó)食管鱗癌診療現(xiàn)狀及前沿發(fā)展，分享了食管鱗癌免疫治療臨床實(shí)踐的最新進(jìn)展，以期推動(dòng)本土創(chuàng)新醫(yī)藥成果早日惠及患者，提升我國(guó)食管癌的整體防治水平。

       1

       免疫治療新突破

       為食管癌患者帶來(lái)更多選擇

       食管癌是消化道領(lǐng)域最常見的惡性腫瘤之一，中國(guó)作為全球食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高的地區(qū)之一，每年食管癌新發(fā)病例數(shù)約占全球的53.7%，死亡病例數(shù)約占全球的55.7%【1】。東西方食管癌存在較大差異，歐美國(guó)家食管癌主要原因是肥胖和超重，以腺癌為主，而中國(guó)的食管癌主要發(fā)病因素與生活習(xí)慣有關(guān)，比如喜進(jìn)食燙食或含硝酸鹽的腌制食物等，以鱗癌為主。食管鱗癌可累及食管全長(zhǎng)各處，比西方世界高發(fā)的食管腺癌治療難度更大；而且由于許多患者確診時(shí)已處于疾病晚期，食管鱗癌的總體預(yù)后較差，疾病管理極具挑戰(zhàn)性，存在大量未被滿足的臨床需求。

       “化療藥物對(duì)于食管癌患者的生存期延長(zhǎng)非常有限。RATIONALE 306 正是在這樣迫切的需求下開展的。”遼寧省腫瘤醫(yī)院張敬東教授表示，“RATIONALE 306研究結(jié)果證實(shí)，替雷利珠單抗聯(lián)合化療療效與安全性俱佳，既給患者帶來(lái)實(shí)實(shí)在在的生存獲益，又保障了患者的生活質(zhì)量，為一線食管鱗癌患者提供更有效且安全的免疫聯(lián)合化療的治療選擇。”

       2

       數(shù)據(jù)亮眼

       刷新最長(zhǎng)生存記錄

       RATIONALE 306研究針對(duì)食管鱗癌一線治療，納入亞洲、歐洲、北美及澳洲等地區(qū)共162家中心，入組649例患者。目前研究已達(dá)到終點(diǎn)，替雷利珠單抗數(shù)據(jù)優(yōu)勢(shì)顯著，中位總生存期（OS）達(dá)到17.2個(gè)月，達(dá)PD-1單抗一線三期研究最高值，而對(duì)照組單純化療的中位OS僅有10.6個(gè)月——相較之下，替雷利珠單抗延長(zhǎng)OS 6.6個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到34%（HR=0.66）。

       替雷利珠單抗顯示全球全人群生存獲益。亞組分析中，對(duì)于PD-L1 綜合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）≥10%的人群，兩組患者的OS分別為16.6個(gè)月和10個(gè)月；而對(duì)于PD-L1 CPS

       RATIONALE306研究結(jié)果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）分別為7.3個(gè)月和5.6個(gè)月，延長(zhǎng)1.7個(gè)月，聯(lián)合替雷利珠單抗降低了38%的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)；替雷利珠單抗聯(lián)合化療的客觀緩解率（ORR）達(dá)到63.5% ，對(duì)比化療實(shí)現(xiàn)了21.2%的提升。安全性結(jié)果良好，兩組之間最常見的藥物不良事件發(fā)生率相似。

       浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院潘宏銘教授表示：“RATIONALE 306的研究結(jié)果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療刷新最長(zhǎng)生存記錄，顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，且不限PD-L1表達(dá)，實(shí)現(xiàn)全人群獲益。該結(jié)果為全球食管鱗癌一線治療提供了高級(jí)別循證依據(jù)，有望改寫全球食管鱗癌一線治療的指南。”

       3

       全球入組、包容設(shè)計(jì)

       旨在惠及更多患者

       RATIONALE 306研究是一項(xiàng)全球多中心的研究，由中國(guó)研究者牽頭，入組的649例患者中57%來(lái)自中國(guó)大陸，25%來(lái)自歐美，18%來(lái)自日韓等國(guó)家和地區(qū)。這一患者分布符合食管鱗癌的發(fā)病特點(diǎn)，對(duì)于理解免疫治療針對(duì)全球食管鱗癌的診療價(jià)值、分析免疫治療用于不同地區(qū)人群的療效優(yōu)勢(shì)，具有重大意義。

       “為尊重各個(gè)國(guó)家和地區(qū)的傳統(tǒng)化療習(xí)慣，RATIONALE 306研究在啟動(dòng)之初得到了中國(guó)、美國(guó)和歐洲的多個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的專業(yè)建議，廣泛納入全球食管鱗癌患者，為做出具有全球代表性的研究成果提供循證基石?；赗ATIONALE 306研究結(jié)果，替雷利珠聯(lián)合化療有望成為食管鱗癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，改變晚期食管鱗癌的一線治療格局，為全球食管鱗癌患者帶來(lái)全新的治療選擇。“徐建明教授表示，”期待未來(lái)有更多像RATIONALE 306研究這樣的國(guó)際水準(zhǔn)臨床研究出現(xiàn)，這需要?jiǎng)?chuàng)新藥企和臨床專家不斷加強(qiáng)合作，整體提升我國(guó)抗癌新藥的自主研發(fā)水平，推動(dòng)我國(guó)腫瘤治療水平與全球接軌，為全球的患者帶去更多希望。”

       江蘇省人民醫(yī)院束永前教授分享了306研究的設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)：“RATIONALE 306研究充分考慮了不同國(guó)家和地區(qū)臨床實(shí)踐差異，幾乎納入全球所有推薦的化療方案，包括順鉑/奧沙利鉑+5-FU、順鉑/奧沙利鉑+卡培他濱、順鉑/奧沙利鉑+紫杉醇，具有高度全球臨床實(shí)踐普適性；而其他一線免疫治療臨床研究的化療方案多為單一化療方案。RATIONALE 306研究證明了不同化療方案聯(lián)合替雷利珠單抗都可以獲得同樣優(yōu)異的療效，對(duì)于全球臨床醫(yī)生優(yōu)化治療方案具有重要意義。”

       4

       全線布局

       釋放更多治療潛力

       替雷利珠單抗在ESCC領(lǐng)域全線布局臨床研究，覆蓋圍術(shù)期到晚期后線，通過(guò)高質(zhì)量的臨床研究推動(dòng)其在不同階段食管癌患者中的應(yīng)用。替雷利珠單抗目前已在晚期食管鱗癌的二線以及一線治療中獲得積極數(shù)據(jù)，同時(shí)在局部晚期、早期食管癌領(lǐng)域中開始布局。在可手術(shù)切除的局部晚期食管鱗癌中，TD-NICE研究在去年ESMO IO大會(huì)上公布數(shù)據(jù)，結(jié)果提示替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于新輔助治療的pCR率高達(dá)50%。對(duì)于不可切除的局部晚期食管鱗癌，RATIONALE 311研究旨在評(píng)估替雷利珠單抗聯(lián)合根治性放化療的療效與安全性。針對(duì)可手術(shù)切除的局部晚期食管鱗癌患者，探索新輔助策略的RATIONALE 213研究以及替雷利珠單抗用于術(shù)后輔助治療獲益的AIRES研究也在進(jìn)行中。

       廣東省中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院鄧艷紅教授評(píng)價(jià)：“替雷利珠單抗的一系列研究可以覆蓋大部分食管鱗癌患者，幫助患者全方位獲益，也讓我們看到了替雷利珠單抗在食管癌領(lǐng)域深耕的決心。RATIONALE 306研究證實(shí)了替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療的效果。隨著醫(yī)保目錄開啟動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，越來(lái)越多的創(chuàng)新藥物得以快速進(jìn)入醫(yī)保目錄，提升患者的可及性和可負(fù)擔(dān)性。期待替雷利珠單抗已經(jīng)獲批的用于治療既往接受過(guò)一線標(biāo)準(zhǔn)化療后進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌適應(yīng)癥早日進(jìn)入醫(yī)保談判，讓這款在二線實(shí)現(xiàn)全球全人群獲益的好產(chǎn)品早日納入醫(yī)保，惠及更多患者。”

       目前替雷利珠單抗已在國(guó)內(nèi)斬獲九項(xiàng)適應(yīng)癥，成為獲批適應(yīng)癥最多且最多納入醫(yī)保適應(yīng)癥的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗產(chǎn)品，牢牢占據(jù)了國(guó)產(chǎn)PD-1單抗第一梯隊(duì)的位置。替雷利珠單抗已于日前正式獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療既往接受過(guò)一線標(biāo)準(zhǔn)化療后進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC），并獲2022年《CSCO食管癌診療指南》二線治療1A類推薦。替雷利珠單抗用于治療ESCC患者的上市申請(qǐng)已獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）及歐洲藥品管理局（EMA）的正式受理，目前正在審評(píng)中。

       此外，替雷利珠單抗已在中國(guó)和全球范圍內(nèi)開展或完成了超過(guò)20項(xiàng)潛在注冊(cè)可用的臨床試驗(yàn)，其中包括17項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)和4項(xiàng)關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)。隨著醫(yī)保適應(yīng)癥的擴(kuò)展，期待在國(guó)家政策的支持下，替雷利珠單抗能以更加惠民的價(jià)格提升藥物可及性，造福更多患者。