長期以來，阿爾茨海默?。ˋD）領域都是新藥研發(fā)重災區(qū)，臨床失敗率高達99.6%，堪稱研發(fā)黑洞。強生、輝瑞、禮來等制藥巨頭曾紛紛在此折戟，而今“失敗者”名單再添一員。

       6月16日，羅氏和班納老年癡呆癥研究所聯(lián)合宣布，crenezumab（克雷內(nèi)治單抗）在阿爾茨海默癥預防倡議（API）項目中的II期臨床未達到主要研究終點。這意味著，羅氏crenezumab針對阿爾茲海默癥新藥研發(fā)宣告失敗。

       而這并非羅氏首次在阿爾茨海默癥藥物上折戟。

       2014年，crenezumab的II期研究失敗，相比安慰劑不能明顯延緩輕中度阿爾茨海默癥患者的認知及功能減退，沒有達到主要終點。

       2019年1月，羅氏宣布終止crenezumab治療早期AD的兩項III期CREAD1和CREAD2臨床研究，因為獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的期中分析一線結果顯示crenezumab 可能無法到達改善患者的臨床癡呆綜合匯總評定量表評分(CDR-SB評分）的主要終點。

       阿爾茨海默病新藥研發(fā)一直面臨巨大挑戰(zhàn)。美國藥品研究與制造商協(xié)會曾發(fā)布報告指出，在1998-2017年期間，全球已有146個阿爾茨海默病藥物在臨床試驗階段遭遇失敗。而今，阿爾茨海默病前方還是一片荒漠嗎？在研現(xiàn)狀如何？又將何去何從？

       1

       沉寂多年的阿爾茨海默病市場

       阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是目前世界上影響范圍最大的神經(jīng)退行性疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約有5500萬人患有阿爾茨海默病。統(tǒng)計表明，阿爾茨海默病以及其他類型的癡呆（Dementia，也可譯為“失智癥”）已經(jīng)成為了全球第七大死亡原因。

       因AD新藥研發(fā)是公認的“九死一生”，阿爾茨海默病新藥市場曾沉寂多年，已上市藥物也較為有限，且多以改善臨床癥狀為主。期間，也有不少藥企針對阿爾茨海默病投入巨額經(jīng)費研發(fā)，但大部分以失敗告終。

       為什么抗阿爾茨海默病藥物如此難開發(fā)？一個根本原因在于阿爾茨海默病的致病機制，至今仍然未能確定。目前，阿爾茨海默病有多種假說機制，而大量臨床研究也主要依賴于不同的假說去尋找治療或者緩解疾病的方案。因此各大藥企對藥物的研發(fā)僅僅是根據(jù)得到共識較多的一些病因假說，如膽堿能假說、β淀粉樣蛋白假說和tau蛋白假說等，同時也無可避免導致了新藥研發(fā)的高失敗率。

       渤健/衛(wèi)材Aduhelm是近20年來首 個被美國FDA批準上市的AD藥物，于2021年6月獲批。在Aduhelm獲批之前，F(xiàn)DA僅批準過6種阿爾茨海默病治療藥物，但這些藥物都只能改善患者的癥狀，不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉或減緩疾病進程。這些藥分別為：

       ①　1993年批準的他克林（已退市）；

       ②　1996年批準的多奈哌齊；

       ③　2000年批準的卡巴拉汀；

       ④　2001年批準的加蘭他敏；

       ⑤　2003年批準的鹽酸美金剛；

       ⑥　2014年批準的美金剛/多奈哌齊復方制劑。

       此外，除渤健Aduhelm外，綠谷制藥AD創(chuàng)新藥九期一（GV-971）于2019年在國內(nèi)附條件獲批上市。

       自上市以來，Aduhelm、GV-971兩款AD治療藥物就備受關注。不過，即使順利獲批，這兩款AD新藥仍處風口浪尖的巨大爭議之中。

       2

       渤健Aduhelm命途多舛

       2021年6月，F(xiàn)DA加速審批渤健生物單抗藥物Aduhelm上市，用于治療早期阿爾茨海默病（AD）。至今，渤健Aduhelm獲FDA批準上市已近一年，但期間一直飽受爭議，風波不斷。

       一方面用藥安全問題屢遭質(zhì)疑，甚至有患者在接受Aduhelm治療后死亡；另一方面，在重要市場先后遭遇了上市受挫、限制使用、銷售業(yè)績慘淡等一系列負面影響。不完全梳理如下：

       Aduhelm的研發(fā)治療是基于淀粉樣蛋白假說，但這種假說本身充滿爭議，反對者認為許多沒有阿爾茨海默病的人，其死后大腦中也有斑塊，而且為溶解淀粉樣蛋白斑塊而開展的大量臨床試驗都失敗，那些療法無一能減慢疾病的進展。

       Aduhelm曾因臨床試驗的不完整性及兩個III期試驗結果相互矛盾，被FDA咨詢委員會幾乎一致否定。

       在2021年6月Aduhelm獲得FDA的加速批準后，有3位FDA咨詢委員會專家接連辭職，以示抗議。

       由于Aduhelm試驗結果缺乏有效說服力，美國多位醫(yī)生公開表示不會在臨床中推薦使用Aduhelm。

       2021年7月8日，F(xiàn)DA宣布縮小Aduhelm適用人群范圍和使用方法，使之與臨床試驗中研究的疾病階段和人群相一致，僅僅用于治療輕度癥狀的AD患者。

       Aduhelm商業(yè)化上市后，患者接受Aduhelm治療需要在醫(yī)院靜脈給藥（約1小時）并配合監(jiān)控，每4周輸液一次，每次輸液約4312美元，高劑量輸液的成本約為5.6萬美元/年，價格相當昂貴。早前渤健三季度財報公布，Aduhelm上市后的銷售業(yè)績僅為30萬美元，業(yè)績相當慘淡。

       2021年11月初，一例老年患者接受渤健阿爾茨海默病藥物Aduhelm治療后死亡；

       2021年11月，渤健方面收到歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）對Aduhelm申請的“負面趨勢投票”，CHMP拒絕Aduhelm在歐洲上市。

       2021年12月，由于Aduhelm業(yè)績慘淡，商業(yè)化上市失敗，渤健計劃裁掉多達1000名的員工，其中渤健首席研發(fā)官Alfred Sandrock也因此被迫離職。

       2022年3月，渤健宣布取消Aduhelm商業(yè)化團隊，并裁撤美國部分員工。

       2022年4月，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）正式?jīng)Q定將渤健旗下頗具爭議的阿爾茨海默病藥物Aduhelm的醫(yī)保覆蓋范圍嚴格限制為僅用于參與臨床試驗的患者。

       2022年4月，渤健阿爾茨海默病藥物Aduhelm的困境仍在繼續(xù)。渤健已決定撤回其在歐洲提交的營銷授權申請（MAA）。

       ……

       在Aduhelm屢屢遇挫之后，衛(wèi)材和渤健目前正積極開發(fā)第二款阿爾茨海默病藥物lecanemab。

       目前，衛(wèi)材正在通過加速審批途徑向美國FDA提交lecanemab。lecanemab是一種研究性抗β淀粉樣蛋白（Aβ）原纖維抗體，用于治療阿爾茨海默氏癥引起的輕度認知障礙和輕度AD且確認大腦中存在淀粉樣病變的患者。

       衛(wèi)材/渤健第二款阿爾茨海默病藥物lecanemab的命途如何？新浪醫(yī)藥（sinayiyao）將持續(xù)關注。

       3

       綠谷制藥九期一®飽受爭議

       而在國內(nèi)獲批上市的綠谷制藥甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名：九期一）同樣飽受爭議。

       2019年11月2日，九期一®被國家藥監(jiān)局有條件批準上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。同年12月29日，九期一®正式在國內(nèi)上市。是中國原創(chuàng)、國際首 個腦腸軸機制的AD創(chuàng)新藥。

       隨后，九期一®展開了國際臨床步伐。九期一®國際多中心3期臨床試驗申請（IND）于2020年4月獲得美國FDA批準，并于2020年10月啟動。綠谷制藥此前表示，九期一的國際多中心Ⅲ期臨床試驗的52周雙盲期研究計劃有望在2025年全部完成，然后開展歐美地區(qū)的新藥注冊上市工作。

       不過，目前，國產(chǎn)阿爾茨海默病新藥九期一（GV-971）已暫停國際布局。據(jù)綠谷（上海）醫(yī)藥科技有限公司官網(wǎng)發(fā)布的公告顯示，受脫落率增高、資金等因素影響，目前在研的九期一®國際多中心三期臨床試驗將提前終止。

       值得注意的是，九期一的獲批也充滿爭議，主要圍繞臨床試驗數(shù)據(jù)、機制不清等問題，再加上阿爾茨海默病發(fā)病機理至今不明，屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病程較長，藥物的有效性往往難以被證實，一旦獲批，藥物亦難以被證偽。所以，對于九期一上市后的臨床療效和安全性觀察，具體療效如何還需更長期的觀察。

       對此，國內(nèi)方面，綠谷制藥表示，將全力保證GV-971上市后在研臨床試驗的順利推進。其中，觀察期為2年的兩項主要上市后長期療效和安全、長期安全性臨床研究，均處于患者正常入組階段。長期療效和安全性研究同時納入GV-971作用機制相關血液生物標志物及腸道菌群檢測，在GV-971中國3期臨床及臨床前機制研究結果基礎上進一步評估GV-971對阿爾茨海默病患者長期療效及對生物標志物的影響。

       就目前而言，對于終止爭議所需的更多有力臨床數(shù)據(jù)，仍需給綠谷制藥九期一一些時間。

       4

       AD治療新藥仍是鳳毛麟角

       眾多藥企投身巨大藍海市場

       目前，全球使用的AD治療新藥仍是鳳毛麟角，但市場是一片藍海。公開數(shù)據(jù)顯示，2020年全球阿爾茨海默病藥市場規(guī)模達到了230億元，預計2026年將達到257億元，年復合增長率為1.5%。

       雖然諸多在研企業(yè)頻頻折戟，但巨大的市場需求仍驅動藥企不斷進入這個“九死一生”的研發(fā)賽道。

       如此前至少已有兩款AD藥物研發(fā)折戟的禮來，在AD藥物的研發(fā)上也是越挫越勇。其研發(fā)的AD新藥donanemab將有望在今年完成上市申請。與此同時，今年4月8日，該藥在中國申報的臨床試驗申請也已獲受理。值得一提的是，該藥物是靶向β淀粉樣蛋白N3pG的抗體藥物，位居2022年最受期待上市藥物榜首。

       美國阿爾茨海默病學會發(fā)布的《阿爾茨海默病藥物研發(fā)產(chǎn)品線：2021》報告顯示，截至2021年1月，總計有152項臨床經(jīng)驗正在進行中，涵蓋126個在研藥物。其中三期臨床試驗41個，二期87個，一期24個。超過80％的在研藥物屬于改變疾病進展類，即針對阿爾茨海默病潛在的生物學機理發(fā)揮作用。剩余兩大類分別是針對改善認知功能和減少神經(jīng)**癥狀。

       據(jù)ClinicalTrials.gov網(wǎng)站顯示，截至2021年9月12日，全世界進入Ⅲ期臨床階段的治療阿爾茨海默病的在研新藥僅有17種、在研試驗47項。

       全球進入Ⅲ期臨床的阿爾茨海默病在研新藥

       ▲截至2021年9月12日，數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials.gov

       與此同時，如此巨大的市場，也吸引著國內(nèi)藥企嘗試阿爾茨海默病的新藥研發(fā)，除了綠谷制藥之外，東陽光藥、海正藥業(yè)、通化金馬、恒瑞醫(yī)藥等也紛紛投身AD新藥研發(fā)，在研的國產(chǎn)AD藥物中，通化金馬的1.1類新藥琥珀八氫氨吖啶片在國產(chǎn)新藥中的研發(fā)進度較為，2017年率先進入Ⅲ期臨床；此外，針對已上市藥物，相關仿制藥企則更是前赴后繼。

       新藥研發(fā)注定漫長且需經(jīng)過重重考驗，沉寂多年的阿爾茨海默病市場新藥市場即使布滿爭議，但也可見曙光。