6月13日，君實生物(01877.HK；688180.SH)公告：其第四代EGFR抑制劑WJ13404片(代號JS113)的臨床試驗申請獲得批準，擬用于EGFR突變非小細胞肺癌和其他實體瘤的治療。公告稱JS113對第三代EGFR抑制劑不敏感的原發(fā)性和獲得性EGF突變(包括Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S共突變)，以及部分TKI耐藥的旁路激活靶點和免疫抑制性靶點都有很好的抑制活性，同時對野生型EGFR具有高度選擇性。

       6月15日，翰森制藥(03692.HK)發(fā)布公告：其自主研發(fā)的國內(nèi)首 款獲批上市的三代EGFR-TKI阿美替尼由合作伙伴EQRx,INC.在英國遞交的上市申請獲批準，成為同類品種中首 個有望成功出海的創(chuàng)新藥。該申請主要基于JCO此前發(fā)布的阿美替尼用于一線治療EGFR敏感突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC在安全性和有效性方面具有優(yōu)勢的Ⅲ期AENEAS臨床研究。

       6月16日，據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，齊魯制藥的第四代EGFR抑制劑QLH11811首次申報臨床。據(jù)悉，QLH1811可逆轉(zhuǎn)C797S突變，同時也可抑制常見的ex19del、L858R以及T790M。此外，研究顯示，QLH11811降低了多個腫瘤異種模型中腫瘤的生長。

       可以看到，從如火如荼本土研發(fā)到爭分奪秒出海挑戰(zhàn)，國產(chǎn)EGFR抑制劑一輪新的“廝殺”風暴儼然已經(jīng)在路上。而在愈發(fā)激烈的競爭之下，國產(chǎn)EGFR抑制劑未來的市場前景如何呢？

       不斷迭代升級

       國內(nèi)EGFR抑制劑競爭已經(jīng)白熱化

       EGFR是一組具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子家族的細胞表面受體，由一個細胞外配體結(jié)合區(qū)、一個跨膜區(qū)和一個具有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的細胞內(nèi)區(qū)域組成。

       由于EGFR在非小細胞肺癌NSCLC患者突變類型中突變率最高，EGFR已經(jīng)成為非小細胞肺癌治療的主要靶點之一。

       據(jù)悉，EGFR突變?yōu)閬喼奕巳褐饕伟┗蛲蛔冾?，因此EGFR抑制劑對于亞洲患者意義非凡，被稱為是上帝送給亞洲患者尤其是中國患者的“禮物”。

       目前，我國市場上自2005年已陸續(xù)上市第1、2、3代EGFR抑制劑：厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、阿法替尼、達克替尼、奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼。

       如今，市場的競爭焦點主要集中在三代EGFR抑制劑——

       國內(nèi)第三代EGFR-TKI市場

       數(shù)據(jù)來源：企業(yè)公告、公開資料整理

       阿斯利康奧希替尼：

       在國內(nèi)已獲批三項適應(yīng)癥，其中兩項進醫(yī)保，價格從5.1萬元/盒/月降至醫(yī)保最高報銷后患者僅自負1674元/盒/月。

       從2017年在中國首次獲批后，目前奧希替尼在國內(nèi)已經(jīng)獲批了三項適應(yīng)癥：

       a.既往因EGFR-TKI治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢驗確認存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者的治療。

       b.限EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者的一線治療。

       c.用于具有表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變的非小細胞肺癌成人患者腫瘤切除術(shù)后的輔助治療。

       其中，a、b兩項適應(yīng)癥已經(jīng)在前幾年陸續(xù)進入國家醫(yī)保。

       從價格上來看——

       2017年，奧希替尼在中國的上市價為5.1萬元/盒/月。上市初期，即使在其“慈善”援助項目下，患者每月仍需自負1.7萬元，首年需支付20萬元，貴到讓許多患者望而卻步。

       2018年，奧希替尼二線治療EGFRT790M突變的非小細胞肺癌患者的適應(yīng)癥進入國家醫(yī)保，從一盒5.1萬元/盒/月降至15300元/盒/月。值得一提的是，納入醫(yī)保后，奧希替尼放量明顯。據(jù)PDB數(shù)據(jù)庫發(fā)布的《2019年全國樣本醫(yī)院藥物銷售額TOP50》顯示，奧希替尼2019年樣本醫(yī)院銷售額10.04億元，同比增速高達989.4%，名列第43位。

       2020年的國談中，奧希替尼的晚期非小細胞肺癌EGFR突變的一線治療也納入了醫(yī)保，進一步降到5580元/盒/月，若按醫(yī)保報銷比例70%來計算，患者每月自費僅需1674元/盒，患者最低僅自負約2萬元/年（1674元X12）。2021年奧希替尼在包括中國在內(nèi)的新興市場，年銷售額增長了6%，達到13.36億美元。

       2021年底，奧希替尼新增適應(yīng)癥(上述c)未成功進入國家醫(yī)保，價格維持不變。

       如今2022年醫(yī)保談判已經(jīng)拉開帷幕，奧希替尼在今年的醫(yī)保談判新增適應(yīng)癥能否進入醫(yī)保？是否又會進一步降價？成為市場關(guān)注焦點。

       翰森制藥阿美替尼：

       在國內(nèi)已獲批三項適應(yīng)癥，其中一項進醫(yī)保；

       價格從接近3萬/月（3盒）降至醫(yī)保最高報銷后患者僅自負3168元/月（3盒）。

       目前在英國的上市申請獲受理，成為同類品種中有望首 個成功出海的國產(chǎn)產(chǎn)品。

       從2020年首次被批準后，目前阿美替尼在國內(nèi)已經(jīng)獲批了兩項適應(yīng)癥：

       a.既往因表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢驗確認存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者。

       b.用于表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21L858R置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。

       2021年阿美替尼（上述a適應(yīng)癥）醫(yī)保談判成功，價格從價格從9800/盒/55mg*20片，月費接近3萬（3盒）降至3520元/55mg*20片，月費用為10560元（低于奧希替尼此前二線治療進入醫(yī)保的定價：月費15300元），醫(yī)保最高70%比例報銷后患者僅自負3168元/月（3盒）。

       從銷售規(guī)模上來看，阿美替尼2020年3月獲批上市，上市后首年銷量就達到7億元，2021年超過15億元。2021年二線治療適應(yīng)癥進入醫(yī)保之后，2022年有望出現(xiàn)放量增長。此前在翰森制藥2020年度業(yè)績投資人見面會上，管理層曾表示對阿美替尼在納入醫(yī)保后三年實現(xiàn)50億銷售額充滿信心。

       如今2022年醫(yī)保談判已經(jīng)拉開帷幕，阿美替尼一線治療（上述b適應(yīng)癥）必將全力沖擊今年醫(yī)保目錄。

       值得一提的是，阿美替尼是首 個國產(chǎn)原創(chuàng)三代EGFR抑制劑，也是全球首 個中位無進展生存期(mPFS)超過1年(二線使用)的三代EGFR-TKI。

       2020年7月，翰森制藥與EQRx公司訂立戰(zhàn)略合作及許可協(xié)議，授予EQRx排他性許可，在中國境外開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化前者的第三代EGFR-TKI阿美替尼（及任何包含或由阿美替尼組成的產(chǎn)品），涉及的治療領(lǐng)域包括癌癥、與癌癥相關(guān)和免疫炎癥性疾病。此筆交易的首付款、注冊與發(fā)展里程碑付款金額約為1億美元。

       2022年5月，阿美替尼的Ⅲ期AENEAS臨床研究被國際著名腫瘤學(xué)期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》JCO在線發(fā)表，這是ASCO官方期刊首次發(fā)表中國原創(chuàng)三代EGFR-TKI臨床數(shù)據(jù)。

       基于JCO發(fā)表的阿美替尼的Ⅲ期AENEAS臨床數(shù)據(jù)，2022年6月，阿美替尼在英國遞交的上市申請獲批準，標志著國產(chǎn)原創(chuàng)三代EGFR抑制劑有望很快正式登陸海外市場。

       艾力斯醫(yī)藥伏美替尼

       在國內(nèi)已獲批1項適應(yīng)癥，2021年醫(yī)保談判成功；

       價格從16000元/盒/月降至醫(yī)保最高報銷后患者僅自負2124元/月（3盒）。

       新一線適應(yīng)癥有望即將在國內(nèi)獲批，超8億美元出海

       2021年3月，伏美替尼在國內(nèi)獲批上市，獲批適應(yīng)癥為：

       a.用于既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

       伏美替尼是國產(chǎn)第2款獲批上市的三代EGFR抑制劑，并在獲批同年年末迅速通過談判降價79%進入新版醫(yī)保目錄，從16000元每盒（40mg*28粒）降至3304元每盒（40mg*28粒），每月治療費用約為7080元，醫(yī)保最高70%比例報銷后患者僅自負2124元/月。

       2021年12月，艾力斯又遞交了伏美替尼一線治療EGFR突變NSCLC的新適應(yīng)癥上市申請，正式向一線治療進軍。

       伏美替尼一線治療適應(yīng)癥目前已經(jīng)被CDE納入突破性療法程序中，能否近日獲批，趕上今年醫(yī)保談判末班車，成為市場關(guān)注焦點。

       在商業(yè)化方面——

       2021年3月獲批上市后，伏美替尼2021年的銷售收入為2.36億元。

       目前在國內(nèi)市場上：2022年4月艾力斯授予復(fù)星醫(yī)藥廣闊市場獨家推廣權(quán)，以加速伏美替尼全渠道商業(yè)布局及市場覆蓋。

       在國外市場上：2021年7月艾力斯以總額超過8億美元與美國ArriVentBiopharma公司達成獨家授權(quán)合作協(xié)議，將伏美替尼全球除中國大陸及港澳臺地區(qū)的獨家開發(fā)及商業(yè)化許可權(quán)授權(quán)給該公司，成功出海。

       小結(jié)

       整體來看，隨著阿美替尼、伏美替尼等國產(chǎn)原創(chuàng)三代EGFR抑制劑的上市，沖擊了奧希替尼一家獨大的市場地位，再加之醫(yī)保支付體系的作用，如今國內(nèi)患者三代EGFR抑制劑的治療費用已經(jīng)從幾十萬，降至患者最低僅需自負2萬元/年，今年還有望迎來新一輪降價，患者無疑是最大的受惠者。

       只是，如今國內(nèi)EGFR抑制劑的競爭還在加劇，企業(yè)必將迎來更為激烈殘酷的競爭。

       在三代EGFR抑制劑競爭市場上，如今貝達藥業(yè)貝福替尼、奧賽康A(chǔ)SK120067片、圣和藥業(yè)奧瑞替尼，石藥/倍而達瑞澤替尼等產(chǎn)品上市申請已獲受理，紛紛角逐第三個國產(chǎn)三代EGFR抑制劑的席位，此外還有十余家在研企業(yè)。

       值得一提的是，作為國產(chǎn)第一款申報上市的三代EGFR抑制劑——艾森藥業(yè)的艾維替尼，歷時4年，2022年5月19日，最終被拒絕批準。

       而在四代EGFR抑制劑競爭市場上，君實、齊魯四代EGFR抑制劑目前已經(jīng)分別取得臨床進展，貝達藥業(yè)、正大天晴、翰森等企業(yè)的四代EGFR抑制劑也在如火如荼地進行中，新一輪的“廝殺”風暴呼之欲出。

       此外，除同類產(chǎn)品直接競爭以外，聯(lián)合方案、單抗、雙抗、ADC也在探索EGFR-TKI耐藥的療效，這一賽道競爭已然白熱化。