CAR-T（Chimeric antigen receptor T cells）即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，是指經(jīng)過基因工程改造，可以表達(dá)特定T細(xì)胞受體，用于免疫治療的一類T細(xì)胞。
目前上市的CAR-T產(chǎn)品均為自體細(xì)胞來源，自體CAR-T的制備過程包括首先將患者的白細(xì)胞通過血細(xì)胞去除法分離后洗滌獲得。然后T細(xì)胞被激活，轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR基因，擴(kuò)增到一定數(shù)量后罐裝和密封后用于治療。
自體CAR-T的制備工藝非常復(fù)雜，很過步驟都需要人工操作，耗時(shí)耗力，難以擴(kuò)大。一般自體CAR-T產(chǎn)品整個(gè)生產(chǎn)周期在半個(gè)月以上，Yescarta需要16-18天，諾華的Kymriah為22-29天。復(fù)雜的工藝以及針對(duì)患者的個(gè)性化定制是導(dǎo)致成本高昂的主要原因，使患者的可及性大大降低（如復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液定價(jià)120萬元/支，藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液129萬元/支）。
目前，全球獲批的CAR-T療法有8款，據(jù)Coherent Market Insights預(yù)測(cè)，在2018-2028年期間，全球CAR-T細(xì)胞治療市場(chǎng)規(guī)模的平均年復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到46.1%。然而，2021年全球CAR-T市場(chǎng)規(guī)模僅為17億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于PD-1、ADC等熱門賽道。
因此，CAR-T要想發(fā)展起來，降價(jià)是必然選擇。那么有沒有一種方法在保證療效的同時(shí)，又能降低成本，縮短制備周期呢？通用型CAR-T帶來破局之道。
什么是通用型CAR-T？
通用型CAR-T又稱異體CAR-T，它是使用來自健康志愿者的T細(xì)胞來生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞。它能夠通過工業(yè)化生產(chǎn)和規(guī)模化制造工藝，來降低生產(chǎn)成本，并且可以生產(chǎn)成批冷凍保存的CAR-T細(xì)胞，使患者立即獲得治療，因此又稱為"現(xiàn)貨型"CAR-T。
通用型CAR-T的布局
由于通用型CAR-T相比自體CAR-T有望將天價(jià)治療直接變?yōu)榘撞藘r(jià)，因此深受全球藥企追捧。
Allogene Therapeutics：6月8日，Allogene Therapeutics公司宣布，其用于治療復(fù)發(fā)性/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）的一款同種異體AlloCAR-T療法--ALL-501A獲得美國FDA再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定。再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法的認(rèn)定會(huì)加速那些包含細(xì)胞療法等極具前景產(chǎn)品的開發(fā)與批準(zhǔn)過程。
ALL-501A是一種經(jīng)基因工程改造、靶向CD19的AlloCAR-T產(chǎn)品。ALLO-501A通過TALEN基因編輯技術(shù)破壞TRAC與CD52基因，以減少移植物抗宿主疾?。℅vHD）產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。
在2021年12月美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)所發(fā)表的研究結(jié)果顯示，在ALPHA2試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，ALLO-501A療法可以向那些從未接受過CAR-T療法治療的病患，提供一個(gè)除了已批準(zhǔn)的自體CAR-T療法外，另一個(gè)安全、療效持久的選擇。
Caribou Biosciences：今年5月中旬，Caribou Biosciences宣布其基于CRISPR基因編輯的同種異體抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法CB-010，在治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的I期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。在可評(píng)估的5例患者中，總緩解率（ORR）達(dá)100%，完全緩解率（CR）達(dá)80%。這是首 款獲得100%總緩解率的同種異體CAR-T療法。
Cellectis：Cellectis公司基于TALEN基因編輯技術(shù)開發(fā)同種異體CAR-T細(xì)胞，已有多款候選療法獲批臨床（其中包括合作項(xiàng)目），其在研項(xiàng)目主要包括四個(gè)靶點(diǎn)，分別為CD19、CD123、CD22以及CS1。
國內(nèi)方面，亙喜生物：公司通過基于CRISPR基因編輯技術(shù)開發(fā)的TruUCAR平臺(tái)，開發(fā)針對(duì)CD7和CD19的通用型CAR-T細(xì)胞療法，其靶向CD19的通用型CAR-T細(xì)胞療法GC007g已進(jìn)入I期臨床，于2020年12月獲得NMPA的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，是國內(nèi)首 款進(jìn)入臨床的異體來源的通用型細(xì)胞療法。
北恒生物：今年3月17日，北恒生物宣布自主研發(fā)的通用型CAR-T產(chǎn)品CTA101獲得CDE臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。CTA101是國內(nèi)首 個(gè)基于CRISPR基因編輯技術(shù)的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。CTA101在臨床研究中展現(xiàn)了較好的安全性特征以及強(qiáng)大的抗腫瘤能力。
除此之外，傳奇生物、邦耀生物、博生吉、科濟(jì)生物、茂行生物、克?；?、森朗生物也都在進(jìn)行通用型CAR-T療法的相關(guān)布局。
通用型CAR-T的痛點(diǎn)
盡管通用型細(xì)胞療法具有很大程度的優(yōu)勢(shì)，但也面臨著安全問題的挑戰(zhàn)，比如異體移植細(xì)胞攻擊宿主細(xì)胞引發(fā)GvHD，宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）阻礙異體細(xì)胞體內(nèi)擴(kuò)增，療效較差等。還有 "外來"的T細(xì)胞有可能會(huì)引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等。 對(duì)此，基因編輯技術(shù)的快速發(fā)展，使得藥企能夠通過此類技術(shù)（CRISPR/Cas9、TALEN、ZNF）敲除異體CAR-T上的TCR與MHC I（或稱HLA I）以解決GVHD和HVGR。
通用型CAR-T療法是規(guī)?；年P(guān)鍵，甚至可以說是CAR-T療法成本下降的必經(jīng)之路。理論上講，通用型CAR-T產(chǎn)品能完 美地解決患者可及性、可負(fù)擔(dān)性，可以使個(gè)體化的藥物能夠像真正傳統(tǒng)的藥物一樣廣泛應(yīng)用。對(duì)新型、通用型CAR-T的技術(shù)和產(chǎn)品開發(fā)，研發(fā)出能夠與自體CAR-T具有相似有效性、安全性和持續(xù)性的通用型CAR-T產(chǎn)品，也是CAR-T療法未來的突破方向?？偟膩砜矗ㄓ眯虲AR-T療法具備良好的發(fā)展前景，但前提是藥企必須解決副作用的問題。
參考來源：
1. Allogene Therapeutics Announces the FDA Granted Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation to ALLO-501A for Large B Cell Lymphoma. Retrieved June 8, 2022, from https://ir.allogene.com/news-releases/news-release-details/allogene-therapeutics-announces-fda-granted-regenerative；
2. https://cariboubio.com/in-the-news/press-releases/abbvie-and-caribou-biosciences-announce-collaboration-and-license-agreement;
3. https://investor.cariboubio.com/news-releases/news-release-details/caribou-biosciences-announces-positive-initial-data-cb-010-anti；
4. https://www.fiercebiotech.com/biotech/hangover-caribous-allogeneic-car-t-hit-durability-doubts-half-patients-relapse.
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