P53基因是一種重要的腫瘤抑制基因，位于人類17號染色體的短臂上，由11個外顯子和10個內(nèi)含子構成，編碼分子量為53kD的蛋白。自從該基因在1979年被首次報道以來，有關研究論文可查到20000余篇。人們最初認為p53基因是一種癌基因，但隨著近十年研究的深入，p53作為抑癌基因的功能逐漸被揭示出來。
正常生理狀態(tài)下，p53被一系列調(diào)節(jié)因子維持在低水平。比如MDM2是p53的關鍵負調(diào)節(jié)因子，可以介導p53的降解，導致蛋白表達水平很低；細胞受到外界刺激后，如DNA損傷，原癌基因刺激等，P53蛋白表達水平升高，穩(wěn)定性增強。P53蛋白的抗腫瘤作用主要是阻滯細胞周期的G1/G0期，使細胞不能進入S期，從而抑制細胞的生長；同時，P53蛋白可以進入細胞核，與特異DNA結合并促進基因的表達，對細胞抑制因子基因起到轉錄激活的作用。
作為許多腫瘤發(fā)生的重要原因之一，p53基因突變主要包括點突變和等位基因的缺失。公開資料顯示，在人類50%以上的腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)了p53基因的突變。因此，這個靶點對于癌癥治療的重要意義不言而喻。
40余年無藥物上市，恢復蛋白正?；钚允顷P鍵
雖然p53基因的研究已非常詳盡，但40余年來，全球尚未批準一款靶向p53的有效手段。這是因為與常規(guī)靶向癌蛋白的藥物開發(fā)途徑不同，開發(fā)p53的靶向藥物需要恢復而不是抑制蛋白的正常活性，從而達到抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的目的。而在激活蛋白活性這個領域，尚未有成功先例可以借鑒。更為艱難的是，p53蛋白的表面光滑，沒有合適的口袋能夠與化合物結合，因此成藥方面困難重重。
2020年6月，羅氏宣布針對p53基因的III期臨床試驗MIRROS失??；2020年1月，諾華宣布停止了靶向p53基因的相關分子藥物的開發(fā)；強生、賽諾菲、默沙東等頂尖藥企都先后宣布暫停相關的研究項目。
因此，p53一度被認為是一條走不通的“死胡同”。那么p53靶點真的無法成藥嗎？今年的ASCO大會上帶來了曙光。
PMV Pharma致力于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出靶向p53突變的小分子藥物。其開發(fā)的PC14586是一款潛在FIC p53重激活劑，它能夠與p53 Y220C突變體結合，不對野生型p53蛋白造成影響。本次ASCO大會上PMV公布了PC14586的首 個人體研究數(shù)據(jù)。
截至2022年2月8日，29例p53 Y220C突變實體瘤患者接受7個劑量組的PC14586治療：QD 150 mg(3例)，QD 300 mg(3例)，QD 600 mg(4例)，QD 1150 mg(5例)，2000 mg QD(7例)，2500 mg QD(4例)，1500 mg BID(3例)。21例療效可評估患者中，5例患者達到部分緩解（PR）；在3個最高劑量組(總日劑量2000~3000 mg)中10例療效評估患者中，有3例PR，7例SD（疾病穩(wěn)定）。觀察到p53 Y220C循環(huán)腫瘤DNA減少和循環(huán)腫瘤細胞數(shù)量減少，進一步支持PC14586的靶向抗腫瘤活性。
在安全性方面，PC14586初步表現(xiàn)良好，79%的患者中觀察到治療相關不良反應。其中兩例患者是3級不良反應，其余均為1/2級不良反應。
在國內(nèi)，也有一些玩家致力于p53靶點研發(fā)，比如德琪醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥、賽百諾等等。因為在很難攻破p53這個靶點的基礎上，研究者逐漸將力量分散于其周邊靶點以及整個信號通路，其中，與之形成復合物的MDM2，吸引了大量研究。
亞盛醫(yī)藥研發(fā)的APG-115就是一款MDM2-p53抑制劑。APG-115對MDM2具有高度結合親和力，通過阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復p53的腫瘤抑制活性。數(shù)據(jù)顯示，APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗治療對PD-1/PD-L1抑制劑耐藥黑色素瘤患者的疾病控制率（DCR）達60.9％，其中客觀緩解率（ORR）達到17.4％。
p53突變最常見于卵巢（47.8%）、結腸（43.2%）、食管（43.1%）、頭頸部（40.6%）和喉部（40.4%）腫瘤，而宮頸（5.8%）、造血（12.7%）和內(nèi)分泌腺（14.6%）腫瘤的p53突變頻率最低。未來p53激動劑很有可能成為一個廣譜抗癌藥。而這也正是吸引眾多藥企前赴后繼開發(fā)p53的重要原因。盡管尚未有療法成功獲批，但鑒于p53突變在人體癌癥中如此常見，這個領域的新藥開發(fā)可謂是一片藍海。期待p53靶向治療真正造福于患者的那一天。
參考來源：
1.www.nature.com/articles/d41573-020-00130-z；
2.PMV Pharma Doses First Patient in Phase 1/2 Study of PC14586, a First-in-Class Precision Oncology Therapy That Targets Mutant p53, Retrieved November 25, 2020, from?https://ir.pmvpharma.com/news-releases/news-release-details/pmv-pharma-doses-first-patient-phase-12-study-pc14586-first；
3.ASCO大會官網(wǎng). Retrieved Apr 28，2022，from https://conferences.asco.org/am/attend.
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
