藥品三大屬性，安全、有效、質(zhì)量可控；不同開發(fā)階段要求程度不同，總體方向?yàn)閪安全性證據(jù)越來越多、有效性數(shù)據(jù)越來越充分、質(zhì)量控制越來越嚴(yán)。那么，早期的創(chuàng)新藥，尤其是IND階段的品種，藥學(xué)質(zhì)量控制如何支撐其藥物屬性特點(diǎn)和政策法規(guī)要求？筆者根據(jù)自身的項(xiàng)目開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，及法規(guī)指南的解讀，總結(jié)此文，以期共同進(jìn)步。

       01

       創(chuàng)新藥IND階段藥物特點(diǎn)

       一個(gè)藥物的發(fā)現(xiàn)，從最早的Hit、到逐漸分類的Lead、再到開始砸錢的PCC，經(jīng)過一系列的分子生物學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析、藥劑學(xué)、制藥工程等眾多學(xué)科的投入，以及數(shù)千萬至億RMB的經(jīng)濟(jì)成本投入，幸運(yùn)的分子，將進(jìn)入到一個(gè)品種的重要時(shí)間節(jié)點(diǎn)~IND。

       這一過程，哪個(gè)學(xué)科重要？哪個(gè)學(xué)科地位高？大部分的爭(zhēng)議，會(huì)在分子生物學(xué)、藥理和藥物化學(xué)之間進(jìn)行討論，功勞簿都會(huì)在“0到1”、“設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)”、“源頭基礎(chǔ)”進(jìn)行爭(zhēng)論。對(duì)此，筆者不予發(fā)表觀點(diǎn)，而是重點(diǎn)說一下從始至終的一個(gè)“眼睛學(xué)科”，保駕護(hù)航的學(xué)科，甚至是吃力不討好的學(xué)科~質(zhì)量。并著重討論下，早期的質(zhì)量研究，要將品種的質(zhì)量控制到什么程度。

       圖1.1 創(chuàng)新藥生命周期特點(diǎn)

       02

       創(chuàng)新藥IND階段政策&法規(guī)&指南

       自從國家鼓勵(lì)新藥創(chuàng)制以來，無論是政策、法規(guī)、還是指南，其更新和迭代速度大大提升，為創(chuàng)新藥的研發(fā)提供了大量的理論支撐。如IND階段相關(guān)的《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》、《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》、《化學(xué)藥品I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表》，等等。

       ?新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南

       為幫助新藥注冊(cè)申請(qǐng)人申請(qǐng)I期臨床試驗(yàn)，提高新藥研發(fā)與審評(píng)效率，保護(hù)受試者安全與權(quán)益，保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量，發(fā)布該指南。指南闡述了新藥在我國開展首次臨床試驗(yàn)時(shí)需要向CDE提供的信息。指南的目的是：明確新藥I期臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求，提高I期臨床試驗(yàn)申報(bào)資料的質(zhì)量；通過規(guī)范I期臨床試驗(yàn)資料的數(shù)據(jù)要求，縮短新藥研發(fā)周期，加快新藥上市進(jìn)程。

       圖2.1 CDE關(guān)于《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》的發(fā)布

       ? 化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求

       對(duì)于I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，為了保障受試者的安全，藥學(xué)審評(píng)通常重點(diǎn)關(guān)注與安全性相關(guān)的問題，例如雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑生產(chǎn)條件和除菌/滅菌方法、以及臨床前動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)與后續(xù)人體臨床試驗(yàn)所用樣品的質(zhì)量可比性等。上述的《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》對(duì)相關(guān)藥學(xué)研究?jī)?nèi)容和資料提交要求已經(jīng)進(jìn)行了闡述，但是審評(píng)中發(fā)現(xiàn)部分創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)仍然存在一些與上述安全性內(nèi)容相關(guān)的藥學(xué)問題。為了更好地實(shí)施國家局50號(hào)公告，促進(jìn)創(chuàng)新藥的研究和開發(fā)，本技術(shù)要求對(duì)創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問題進(jìn)行總結(jié)，以供申請(qǐng)人參考。

       圖2.2 CDE發(fā)布《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》

       ?化學(xué)藥品I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表

       《化學(xué)藥品I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表》，除了基本信息外，重點(diǎn)對(duì)原料藥和制劑的藥學(xué)信息進(jìn)行抽取。原料藥的質(zhì)量控制，需要對(duì)關(guān)鍵理化特性、質(zhì)量控制（對(duì)項(xiàng)目和限度進(jìn)行匯總）、批分析、穩(wěn)定性進(jìn)行信息匯總。制劑的質(zhì)量控制，需要對(duì)質(zhì)量控制、批分析、穩(wěn)定性進(jìn)行匯總。

       圖2.3 《化學(xué)藥品I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表》摘取內(nèi)容

       除上述的原料藥和制劑的2個(gè)重點(diǎn)表格外，還需要對(duì)原料藥批分析數(shù)據(jù)（包括試制時(shí)間、地點(diǎn)、規(guī)模、工藝、用途、關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)）、制劑批分析數(shù)據(jù)（包括試制時(shí)間、地點(diǎn)、規(guī)模、處方、工藝關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)）、雜質(zhì)譜分析，進(jìn)行匯總。這里強(qiáng)調(diào)的是，要對(duì)雜質(zhì)譜分析進(jìn)行細(xì)致的聯(lián)動(dòng)研究，尤其是原料藥-制劑-非臨床之間的數(shù)據(jù)和試驗(yàn)關(guān)聯(lián)。

       03

       創(chuàng)新藥IND階段具體質(zhì)量控制

       通過對(duì)上述新藥I期臨床IND的相關(guān)背景介紹，下面將從藥學(xué)的角度，來具體分析討論創(chuàng)新藥I期臨床IND申請(qǐng)，相關(guān)的藥學(xué)質(zhì)量研究及控制。

       ? 新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南

       對(duì)于新藥申請(qǐng)Ⅰ期臨床研究的藥學(xué)研究資料，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，重點(diǎn)關(guān)注對(duì)計(jì)劃研究的受試者安全性相關(guān)的藥學(xué)研究信息（如基于現(xiàn)有知識(shí)對(duì)雜質(zhì)譜的解析，有關(guān)物質(zhì)檢查專屬性、靈敏度的方法學(xué)驗(yàn)證，潛在遺傳**雜質(zhì)分析和控制，生物新藥的免疫原性和免疫**等）。也就是說，IND階段質(zhì)量控制的主要目標(biāo)，就是一切與可能存在安全性隱患相關(guān)的所有因素，包括原料藥和制劑。

       表3.1.1

       化藥CMC相關(guān)的質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究

       以上（包括全文），主要是針對(duì)化學(xué)藥物，為了更好的理解質(zhì)量在創(chuàng)新藥生命周期中的作用，這里再略介紹下生物制品I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)需要的質(zhì)量控制。

       對(duì)于生物制品，首先在結(jié)構(gòu)確證方面即存在與小分子的很多不同之處。研發(fā)早期，應(yīng)對(duì)樣品進(jìn)行初步結(jié)構(gòu)確證，提交研究數(shù)據(jù)。完整的結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)可在申報(bào)新藥上市時(shí)提交，包括一級(jí)結(jié)構(gòu)、二級(jí)結(jié)構(gòu)和高級(jí)結(jié)構(gòu)等。應(yīng)提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的批號(hào)，如用到對(duì)照品，應(yīng)說明對(duì)照品來源、批號(hào)、數(shù)量。此外，對(duì)于涉及生物**、免疫原性的雜質(zhì)，應(yīng)提供敏感、特異的檢測(cè)方法，擬定嚴(yán)格的控制要求。

       表3.1.2

       生物藥相關(guān)的質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究

       ?化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問題

       這些年，隨著每年新報(bào)IND品種數(shù)量由數(shù)十、到一百、二百的增加，問題自然積累的越來越多。不同申辦方&申請(qǐng)人，對(duì)不同領(lǐng)域的創(chuàng)新品種，理解不同、開發(fā)深度不同。對(duì)此，藥審中心發(fā)布了《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》。

       對(duì)于質(zhì)量控制，重點(diǎn)對(duì)“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)&分析方法”、“雜質(zhì)研究&控制”、“致突變雜質(zhì)研究”、“穩(wěn)定性試驗(yàn)”進(jìn)行了要求，詳細(xì)要求見下表。

       表3.2

       創(chuàng)新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)共性問題

       04

       階段小結(jié)&小悟

       綜上，對(duì)創(chuàng)新藥IND階段藥學(xué)研究質(zhì)量控制，進(jìn)行了框架式的介紹，初步可了解該階段質(zhì)量控制的一般性要求。也許有讀者會(huì)問，是否可以明確質(zhì)量控制具體項(xiàng)目的具體程度和限度，比如，分析方法是否有必要做全套？一般雜質(zhì)是否必須控制在0.1%以下？基因毒雜質(zhì)需要研究到何種程度？穩(wěn)定性試驗(yàn)到底做幾個(gè)月？根據(jù)筆者多個(gè)項(xiàng)目的研究經(jīng)驗(yàn)，答案真的是“具體問題-具體分析-具體回答”。因?yàn)椋魏我粋€(gè)子項(xiàng)目都需要聯(lián)動(dòng)具體的品種特點(diǎn)、安全性數(shù)據(jù)支持、臨床開發(fā)計(jì)劃，等等。至于開發(fā)到何種程度，其實(shí)也無外乎寬松和嚴(yán)格兩種，這與申辦方的研發(fā)投入和項(xiàng)目開發(fā)經(jīng)驗(yàn)息息相關(guān)。而想真正的對(duì)大部分項(xiàng)目進(jìn)行全時(shí)空的把控，最終還是要落到各個(gè)項(xiàng)目的歷練當(dāng)中；一定的理論學(xué)習(xí)，和所謂的QbD，都是需要在經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，才能升華；否則，都是空談。