1952年，一名8歲的男孩因反復肺炎感染合并嚴重的敗血癥被送到了兒科醫(yī)生歐格登·布魯頓（OgdenBruton）處，經(jīng)過生化結(jié)果分析，被證實其血清中先天缺乏一類丙種免疫球蛋白，成為人類首次接觸“BTK”。

       40年后，該免疫缺陷的基因首次被分離出，被命名為“布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton'styrosinekinase），縮寫是BTK”。

       2022年，百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼獲FDA批準上市，成為首 個本土研發(fā)的抗癌療法，但其獲批適應癥卻僅為“成年人”套細胞淋巴瘤（MCL）患者。

       無數(shù)因兒童患者而被發(fā)現(xiàn)的疾病，歷經(jīng)數(shù)十年而現(xiàn)世的創(chuàng)新藥，最終獲批卻往往局限于“成人”，令人唏噓。

       前幾日，國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》（以下稱《征求意見稿》）意見。其中明確提出對批準上市的相關(guān)兒童新藥和罕見病新藥分別給予不超過12個月和不超過7年的市場獨占期限。又一次在引導激勵企業(yè)開發(fā)兒童用藥、罕見病用藥方面邁出了非常實質(zhì)性的一步。

       但這其實并非國家相關(guān)部分首次發(fā)布鼓勵文件，由于兒童新藥與罕見病兩者間存在較強的相關(guān)性，絕大部分兒童新藥一定程度上都是罕見病范圍，早在2015年722以來，國家有關(guān)部委就多次發(fā)布鼓勵兒童藥物研發(fā)，加快兒童專用藥優(yōu)先審批審批的鼓勵政策，之后還修訂了《中華人民共和國藥品管理法》支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格；2020年的《藥品注冊管理辦法》又提出符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，可以申請適用優(yōu)先審評審批程序；2021年更是提出專設兒童藥品目錄。

       可以說，兒童用藥問題一直縈繞在國家有關(guān)部分的心頭，其重視程度也在與日俱增。但就算如此，兒童藥研發(fā)難的世界難題卻仍客觀存在，在政策、資本、技術(shù)的全面支持下，一片繁榮的“成人”創(chuàng)新藥市場與“兒藥”缺醫(yī)少藥形成了鮮明的對比。

       為什么？怎么做？成為了無數(shù)醫(yī)藥企業(yè)最糾結(jié)的兩個問題。

       兒科新藥現(xiàn)狀并不樂觀

       談及兒童用藥，大眾認知范圍內(nèi)靠“掰”、靠“猜”的場景再正常不過，兒童專用藥品少、適用的劑型少、生產(chǎn)廠家少是兒科不可否認的事實。

       而在兒科整體狀況中，又以兒童腫瘤藥的嚴峻情況更甚。據(jù)資料顯示，全球每年被診斷出的兒童腫瘤患者中，白血病最為常見，約占所有病例的30%，腦和脊髓腫瘤約占25%，神經(jīng)母細胞瘤、腎母細胞瘤和淋巴瘤分別約占6%。

       而1995年以來，在經(jīng)FDA批準的180多種癌癥藥物中，卻僅14種被批準用于兒童患者，另有26種已在標簽外使用（注：以許可證中未描述的方式使用），僅3種藥物被批準專用于兒童。

       而在我國，所有上市批準藥品中僅有3061個（成分194個）批準文號涉及兒科專用，占比甚至不足2%。而對應的卻是2.77億，占全國人民近乎20%的人口規(guī)模。

       無論是兒科整體，還是創(chuàng)新藥重點區(qū)域的腫瘤領域，情況都遠比我們想象中更嚴峻。

       兒科新藥難在何處？

       兒童藥之所以如此“缺”，主要原因在于“難”，難在過程中的研發(fā)耗時長、臨床研究風險高、原料輔料選擇及質(zhì)量控制要求高、臨床試驗受試者招募難、涉及機構(gòu)不足等多種掣肘因素。

       其中，最主要的則表現(xiàn)在臨床試驗、市場及立項三大方面。

       1.兒童藥研發(fā)，難在招募。

       兒童藥物臨床試驗指任何兒童身上進行的藥物研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物應用于兒童群體的安全性和有效性。

       根據(jù)有關(guān)規(guī)定，兒童藥物臨床試驗必須遵循“傷害最小，風險最少”的基本原則，只有在利大于弊時才會進行。且試驗過程中還有著比普通臨床試驗更嚴格的論理、科學審查，除非是已上市多年有確切臨床評價的藥物，或者經(jīng)過充分論證在兒童體內(nèi)和成人體內(nèi)的代謝性質(zhì)無差別的藥物，否則就算是實力強橫的頭部藥企也很難開展。

       簡單舉例，在兒科新藥研發(fā)過程中，僅“論理”一關(guān)足以讓大多數(shù)藥企望而卻步，試想如果不是孤兒病或者一些必死的病癥，有多少家長愿意自己的孩子去做臨床對象？又有多少人原因放棄相對保守卻安全的以往治療方式，而選擇走上一條未知的路。而且就算部分重大疾病成功開展了臨床試驗，一個小小的對照組安慰劑使用問題，就成為終止整個臨床試驗的導 火 索，“孩子”是惹不起的。

       那么，既然“兒童”不能成為臨床試驗對象，那么直接用成人試驗數(shù)據(jù)代替又是否可行？

       答案是“不行”，1956年前后，氯霉素所致的灰嬰綜合征死亡事件就是最好的例子。因為兒童器官相對成人發(fā)育不成熟，體內(nèi)的PKPD和成人也不同，即使對減劑量藥物的反應和成人也可能不一樣，不做臨床試驗無異于在用所有“患兒”的命在賭。

       于是，種種困難因素的共同作用下，就有了如今如此“畸形”的兒藥研發(fā)場景。

       據(jù)兒童臨床試驗的具體數(shù)據(jù)上顯示，722以來相關(guān)藥物臨床試驗中含兒童受試者的臨床試驗為129項，占比為8.8%；而僅在兒童人群中開展的新藥臨床試驗共登記33項，占新藥臨床試驗總體的2.2%。而722至今，登記入組的兒患臨床研究也不超過100，甚至不及新冠**一項的臨床試驗在幾年時間內(nèi)的開展量。

       另外，除了臨床試驗開展困難，過程中涉及的兒童不會表達、身體癥狀感知無法清晰量化等等問題所導致的臨床試驗的結(jié)果偏差；現(xiàn)實中具備開展兒科上市前臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)不足（28532個臨床試驗機構(gòu)認定的專業(yè)中，兒童專業(yè)共918個，約占3.2%）等等問題更在加劇著兒藥的臨床試驗開展困難。

       2.兒童藥研發(fā)，難在立項。

       按照醫(yī)保局的現(xiàn)行集采規(guī)則，兒藥臨床需求與歸類難以差異化的特點，導致在相關(guān)藥物立項過程中很難取得優(yōu)勢也是問題之一。例如，臨床患兒家屬普遍關(guān)心的藥物依從性問題，廠家通過改變口味，但劑型卻與原研并無區(qū)別，很難得到醫(yī)保局認同。

       在CDE2021年發(fā)布的《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》中也提出：“改變口味、改變包裝規(guī)格、改變?nèi)軇┗蚋淖儾糠炙帉W制劑特征通常難以作為單獨改良目的滿足明顯臨床優(yōu)勢的要求，但由于其具備明確臨床價值，鼓勵企業(yè)在兒童用改良型新藥的研發(fā)中予以關(guān)注，多目標同時優(yōu)化制劑特征。”

       也就是說，對于兒藥立項而言，想通過改口味、改包裝規(guī)格做改良是行不通的，或許說是優(yōu)勢不明顯，更何況想滿足CDE的臨床優(yōu)勢已經(jīng)不容易了，還要同時滿足醫(yī)保局的差異化，這也很大程度上打擊了廠家在臨床兒藥迭代升級中的積極性，使得兒藥立項相對成人藥比例嚴重不足。

       3.兒童藥研發(fā)，難在市場

       也許，有人曾告訴你，兒藥市場在未來會是新一個藍海市場，但事實卻是兒藥市場自始至終都是一個小眾市場。

       首先，要明白目前的兒藥無論是院外還是院內(nèi)，除罕見病與重大疾病外，大多數(shù)用藥類型都被中成藥包攬，再去掉呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等常見病兒藥充分市場，留給參與者開墾的用藥市場其實并不大?？v觀全球跨國藥企頭部企業(yè)，別說專門做兒藥的，就算是研發(fā)管線中涉及的兒藥領域都是少之又少。就算是兒藥涉及較多的強生，其2021年領域收入也不超過7%（無法統(tǒng)計適應癥擴展至兒藥的藥物）。

       其次，由于兒科單獨區(qū)別于內(nèi)科、外科的特性，也導致兒藥領域?qū)τ诖蠖鄶?shù)藥企而言更像是一個全新的領域，銷售、市場培育等等多方面因素都是一片空白?？雌饋頍狒[，卻是觀望者多。

       最后，除生長激素等個別產(chǎn)品外，具有創(chuàng)新屬性兒藥領域的大品種單品就算具備了科研以及臨床上意義，在市場上看來想要出頭卻也并沒有那么容易。就性價比而言，遠不及成人用藥領域。

       而不斷被強調(diào)“缺醫(yī)少藥”的主要訴求對象則還是集中在白血病、兒童腫瘤等罕見疾病研發(fā)上。而針對這一部分空白領域的新藥研究，卻又不是每家企業(yè)都有實力涉足。

       況且，就算產(chǎn)品面世，市場的推進阻力相對其他領域也要更大，一者兒科單獨區(qū)別于內(nèi)科、外科的特性，也導致兒藥領域?qū)τ诖蠖鄶?shù)藥企而言更像是一個全新的領域，銷售、市場培育等等多方面基本都是從零開始。二者兒科領域除生長激素等個別產(chǎn)品外，爆出大單品的幾率并不大，性價比明顯不足。

       真實數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)外推或是

       “兒藥”臨床試驗的希望

       ◆真實世界數(shù)據(jù)

       基于臨床試驗的現(xiàn)實難題，行業(yè)內(nèi)有聲音指出，針對部分國外上市，國內(nèi)未上市的藥品，通過真實世界數(shù)據(jù)研究作為案例收集，加快國內(nèi)上市進度或許一定程度上可以加強兒藥新藥開發(fā)優(yōu)勢。

       畢竟，短時間要想國內(nèi)誕生多個兒藥領域原創(chuàng)新藥顯然不現(xiàn)實，且兒藥新藥大概率等同于罕見病新藥，如果一直要求原有模式研發(fā)，不但多數(shù)連開展的希望都沒有，且性價比也太低。

       如果能有效控制真實數(shù)據(jù)質(zhì)量，合理分析影響藥效的諸多變量，毫無疑問會有很大的希望讓國內(nèi)兒藥新藥普及程度大幅度上升。

       ◆數(shù)據(jù)外推

       數(shù)據(jù)外推通常是指，通過科學的研究方法，將已知人群的研究信息與結(jié)論，擴展到未知人群（目標人群）從而減少在未知人群中開展不必要的研究。而CDE中涉及的數(shù)據(jù)外推則是將已知中國成人的研究信息與結(jié)論，擴展到兒科人群。

       圖片來源：藥監(jiān)局審評中心截圖

       當然“指導原則”也同樣指出，作為臨床研究的一種形式，數(shù)據(jù)外推在執(zhí)行過程中同樣需要遵循臨床研究的一般原則和兒童臨床研究的特殊考慮，用于支持藥品注冊和監(jiān)管決策。

       12款兒科新藥展現(xiàn)未來希望

       隨著去年國內(nèi)首 款兒童專屬祛痰藥噴霧劑獲批上市、兒童呼吸道合胞病毒感染藥物BC0335顆粒臨床試驗被暫停，近年來，兒藥領域無論是審批還是臨床試驗的開展都在政策頻出的情況下保持著較好的增長勢頭。

       據(jù)人民日報健康客戶端不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)有超過40款兒科新藥處于獲批臨床及以上階段，其中12款為1類新藥。

       其中1類新藥除恒瑞的海曲泊帕乙醇胺片、天境生物的TJ101注射液與上海愛科百發(fā)的AK0529腸溶膠囊三個產(chǎn)品進入了III期臨床了，其余大多藥企的先關(guān)產(chǎn)品還處于臨床早期階段，而且從適應癥看化學藥主要涵蓋了抗腫瘤、抗感染、神經(jīng)系統(tǒng)等領域，著重應用于急病、重病等方面；生物藥依舊集中在生長激素缺乏癥，治療兒童生產(chǎn)緩慢；中成藥則在常見病應用較多，主要集中在呼吸系統(tǒng)領域。

       至少目前，在各類創(chuàng)新藥嚴重內(nèi)卷的如今，兒藥較大的臨床需求很大程度上對大型藥企還是具有較大的吸引力，相較“保險”的兒童改良型新藥或仿制藥，在如今帶量采購未名的大體環(huán)境下，率先配合國家政策研發(fā)兒科新藥也能讓藥企在后期競爭過程中掌握一定優(yōu)勢地位，預計后期仍會不斷有頭部企業(yè)會嘗試進入“兒藥”這個既難也相對空白的市場，既是趨勢，也是無奈。

       專家表示“與其在同一個靶點比拼速度和資金，如果藥企能在罕見的兒童腫瘤上探索出全球第一個發(fā)現(xiàn)新適應癥的藥物，這樣的藥企會更有商業(yè)價值。”對于如今的兒科新藥，頭部藥企摸著石頭過河正是必經(jīng)階段，只有等他們探索出一套模板后，剩下的才能跟上，領域才能能夠繁榮。