固體分散體的開發(fā)離不開聚合物的選擇，而選擇合適的聚合物，對于維持固體分散體無定形的穩(wěn)定性及維持其在胃腸道的過飽和的時間，也同樣至關(guān)重要。阿斯利康在Amorphous solid dispersions: Utilization and challenges in preclinical drug development within AstraZeneca一文中，亦表明了對于常見載體的認(rèn)可，文中引用圖表翻譯如下：

       圖1. 用于藥物開發(fā)的常見聚合物及其相關(guān)的體內(nèi)耐受性，翻譯自參考文獻(xiàn)1

       文中表明了這些聚合物是天然衍生、無毒且具有良好的生物相容性。在臨床前動物實(shí)驗中，聚合物對于嚙齒類動物具有良好的耐受性。制劑科學(xué)家雖然更加喜歡使用改進(jìn)特性的新型聚合物，但是使用新的未經(jīng)批準(zhǔn)的賦形劑（在藥物制劑中除主藥以外的附加物，也可稱為輔料），需要花費(fèi)額外的時間和資源確保聚合物無毒，不會對安全性造成影響，以及獲得監(jiān)管批準(zhǔn)許可。由此，可以得出阿斯利康開發(fā)固體分散體對于已上市ASD產(chǎn)品所用聚合物的認(rèn)可。

       下表總結(jié)了直至2017年已經(jīng)獲得上市批準(zhǔn)的固體分散體，同時也表明了市場上銷售最多的ASD產(chǎn)品，使用的聚合物為纖維素類（HPMC、HPMCAS和HPC）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP和PVP-VA）。

       表2. 已經(jīng)上市的固體分散劑，來源：參考文獻(xiàn)2

       總的來說，固體分散體中使用的賦形劑可大致分為以下兩類：

       聚合賦形劑

       非聚合賦形劑

       聚合賦形劑是主要賦形劑，而非聚合賦形劑是輔助賦形劑。聚合物賦形劑根據(jù)其電荷進(jìn)一步分為以下幾類：非離子或非pH依賴性和離子或pH依賴性聚合物，見下圖1。此外，非離子聚合物分為聚乙烯內(nèi)酰胺聚合物和纖維素醚。離子聚合物進(jìn)一步分為陽離子和陰離子聚合物。下面我們詳細(xì)介紹一下固體分散體開發(fā)中常用的幾種聚合物。

       圖1. 賦形劑的分類，來源：參考文獻(xiàn)3

       聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮K30）

       圖2. PVP的化學(xué)結(jié)構(gòu)，來源：參考文獻(xiàn)3

       PVP是通過噴霧干燥獲得的白色吸濕粉末。分子量(MW)范圍為2000–1,500,000Da。K值是根據(jù)水溶液的運(yùn)動粘度計算得出的，用作表征其平均聚合度。商業(yè)產(chǎn)品（例如ISP的Plasdone和BASF的Kollidon）的K值范圍從12到90，經(jīng)常提供的等級是K12、K17、K25、K30和K90。一些聚合度較低的產(chǎn)品（K12和K17）可作為無熱原等級提供，常用于注射劑。

       聚乙烯吡咯烷酮的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度隨分子量變化，范圍從90°C（K17級）到189°C（K90級）。此外，PVP在50%濕度下的吸水率約為20%，在75%濕度下約為40%。

       PVP在1-10的pH值范圍內(nèi)可溶于水，并且易溶于極性有機(jī)溶劑，如C1-C4醇、二氯甲烷。它在極性較小的溶劑（丙酮、甲苯、二惡烷、乙 醚和乙酸乙酯）中的最大濃度小于2%?；赑VP的親水性基質(zhì)，通過阻止重新定向和形成更強(qiáng)的藥物-聚合物相互作用來防止藥物結(jié)晶。

       此外，一旦基質(zhì)進(jìn)入胃腸道，它通過防止由于基質(zhì)流動性增加而形成的核聚集來抑制藥物結(jié)晶，從而維持過飽和狀態(tài)。晶體抑制具有很強(qiáng)的藥物特異性，可能取決于聚合物賦形劑的類型。在一個經(jīng)典的例子中，Lindfors等人使用PVP作為比卡魯胺的晶體抑制劑。在這種情況下，PVP被吸附在藥物的新鮮核上（PVP并不能控制核的形成）；抑制溶質(zhì)分子繼續(xù)添加到核上，從而阻止晶體生長。藥物和水溶液中聚合物賦形劑之間的氫鍵也起到晶體抑制的作用（參見參考文獻(xiàn)5）。

       共聚維酮

       （Kollidon?VA64/PlasdoneTMS-630）

       圖3. PVP-VA的化學(xué)結(jié)構(gòu)，來源：參考文獻(xiàn)3

       乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的比例為3:2。根據(jù)制造商的信息，商業(yè)等級的K值約為30。PVP-VA聚合物易溶于水和有機(jī)溶劑，如C1-C4醇和二氯甲烷。與其母體聚合物PVP類似，PVP-VA在極性較小的有機(jī)溶劑中的最大濃度是有限的（在乙 醚和戊烷中小于1%）。據(jù)報道，共聚維酮的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為103°C至106°C。

       此外，50%濕度下的吸水率約為20%，降解溫度約為230°C。它具有良好的加工性能，通常用于使用熱熔擠出(HME)或噴霧干燥(SD)制造固體分散體。

       圖4. Kaletra?知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Kaletra?是市場上基于共聚維酮制備的固體分散體最成功的例子，Kaletra?是洛匹那韋和利托那韋的組合，用于治療HIV-1感染者。

       羥丙基甲基纖維素（HPMC）

       圖5. HPMC的化學(xué)結(jié)構(gòu)，來源：參考文獻(xiàn)3

       HPMC，一種熔點(diǎn)約為190℃的水溶性聚合物，廣泛用于藥物固體分散體。與PVP和PEG相比，HPMC已被證明是無定形他克莫司的良好穩(wěn)定劑，可在更長的時間內(nèi)保持動力學(xué)過飽和。PVP和PEG以提高溶解度而聞名，但它們對ASD缺乏穩(wěn)定作用。迄今為止，市場上有許多商業(yè)產(chǎn)品，例如Certican?、Nivadil?、Crestor?、Prograf?和Sporanox?，都是以HPMC用作固體分散體的載體。

       羥丙基纖維素

       圖6. HPC的化學(xué)結(jié)構(gòu)，來源：參考網(wǎng)絡(luò)文獻(xiàn)

       HPC具有優(yōu)異的熱塑性、低熔體粘度、快速熔體流動性和低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（-4°C），使其成為HME的良好候選者。Klucel EF或ELF等低分子量等級通常在較低溫度(120°C)下加工，通常用于速釋制劑，以提高低溶解度藥物的溶解度。

       一般而言，Klucel充當(dāng)基質(zhì)，其中API以納米晶或無定形狀態(tài)在其中分散。另一方面，高分子量等級(HF)在高溫(200°C)下加工，用于控釋制劑。

       圖7. 不同級別HPC熱塑性和機(jī)械性能的影響，來源：參考文獻(xiàn)4

       醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯

       圖8. HPMCAS的化學(xué)結(jié)構(gòu)，來源：參考文獻(xiàn)3

       HPMCAS是固體分散體中常用的賦形劑，因為它具有理想的熔體粘度、高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、良好的熱穩(wěn)定性和低吸濕性。其溶于有機(jī)溶劑，不溶于水和酸性介質(zhì)（pH<5.5），但在pH高于5.5時溶解。

       值得注意的是，選擇合適等級的HPMCAS聚合物，在增溶和結(jié)晶抑制方面起著重要作用。

       圖9. 三個等級HPMCAS結(jié)構(gòu)組成與基本性質(zhì)

       根據(jù)琥珀酰與乙酸酯的比例，共有三種可用的化學(xué)等級，每種都有兩種不同粒徑的物理等級，如上圖9：

       LF和LG等級在pH≥5.5時可溶；

       MF和MG在pH≥6.0時可溶；

       HF和HG在pH≥6.80時可溶。

       HPMCAS在無定形噴霧干燥分散體、HME領(lǐng)域進(jìn)行過廣泛研究，并被證明可以顯著提高API的溶解度，ASD物理穩(wěn)定性和制造重現(xiàn)性。HPMCAS確實(shí)是固體分散體技術(shù)的優(yōu)秀候選者，因為它在非電離狀態(tài)下具有高Tg、在有機(jī)溶劑中具有高溶解度和低吸濕性。除兩親性質(zhì)外，它還具有與疏水和親水基團(tuán)的藥物分子相互作用的能力。此外，其對水分子的低吸附增強(qiáng)了ASD的物理穩(wěn)定性。

       小結(jié)

       總而言之，固體分散體的穩(wěn)定性需要聚合物來保證，對于具體的化合物需要根據(jù)其性質(zhì)篩選合適的聚合物。但是聚合物的篩選也不是漫無目的的，可以根據(jù)已經(jīng)在臨床上獲得驗證的聚合物進(jìn)行選擇。

       本文詳細(xì)介紹了目前已經(jīng)上市ASD產(chǎn)品中常用到的聚合物，包括HPMC、HPMCAS、PVP、PVP VA、HPC的結(jié)構(gòu)，一般理化性質(zhì)及其應(yīng)用。

       固體分散體雖然配方簡單，也需要篩選尋求合適的聚合物，了解其特征，才能有的放矢。