5月11日，禮來/Incyte聯(lián)合宣布，F(xiàn)DA已批準Olumiant（中文商品名：艾樂明，通用名：baricitinib，巴瑞替尼），用于治療需要輔助供氧、無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣或外膜肺氧合（ECMO）的住院成人COVID-19患者。推薦劑量為每日一次（4mg），持續(xù)14天或直到出院。

       同日，一家納斯達克上市的生物制藥公司Veru宣布，F(xiàn)DA認為在急性呼吸窘迫綜合征高風險的住院COVID-19患者中獲得的III期臨床數(shù)據(jù)足以支持其提交新冠口服藥Sabizabulin緊急使用授權（EUA）申請，不需要額外的療效和安全性數(shù)據(jù)。

       短短一日之內，兩款新冠重癥藥物獲批，那么它們的療效如何？除此之外，還有哪些治療新冠重癥的藥物？

       JAK抑制劑Baricitinib，對重癥新冠患者療效良好

       Baricitinib是一種酪氨酸蛋白激酶（JAK）1/2 抑制劑，適用于對一種或多種改善病情抗風濕藥（DMARDs）療效不佳或不耐受的中重度活動性類風濕關節(jié)炎成年患者，可以與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥聯(lián)合使用。2019 年 7 月，國家藥品監(jiān)督管理局批準Baricitinib上市，用于治療成人中重度活動性類風濕關節(jié)炎。

       此次FDA批準主要基于ACTT-2研究和COV-BARRIER研究的結果。ACTT-2研究結果顯示，相較于瑞德西韋單藥，瑞德西韋和baricitinib組合療法將COVID-19住院患者的中位恢復時間從8天縮短至7天，患者恢復顯著加快16%。15天時，組合療法組患者臨床狀態(tài)改善的幾率也高30%。住院期間需要補充高流量氧氣或無創(chuàng)機械通氣的患者從組合療法中受益最大，他們的中位恢復時間從18天（單藥治療）縮短至10天，患者恢復顯著加快51%。

       組合療法組和單藥治療組患者的28天死亡率分別為5.1%和7.8%，沒有顯著差異，但組合療法顯示出將死亡風險降低35%的趨勢。

       COV-BARRIER研究結果顯示，在此前接受過標準治療（全身性皮質類固醇（如地塞米松）和抗病毒 藥物（包括瑞德西韋））的患者中，Baricitinib組患者第28天時進展為高流量氧氣、無創(chuàng)通氣、有創(chuàng)機械通氣或死亡的比例為27.8%，而安慰劑組這一比例為30.5%。Baricitinib組28天全因死亡率為8% (n=62)，安慰劑組13% (n=100)，死亡風險相對降低38.2%。

       自2020年11月起，Baricitinib已在美國通過EUA途徑上市。對于需要不同程度氧氣支持的2歲至18歲以下新冠住院兒科患者，EUA仍將保留。禮來公司已向全球多個監(jiān)管機構提交了上市或授權申請。

       乳腺癌“重磅藥物” Sabizabulin，顯著降低中重度新冠住院患者死亡率

       Sabizabulin是由Veru開發(fā)的一款口服微管蛋白抑制劑，通過抑制微管蛋白，阻斷新冠病毒沿微管的細胞內運輸。同時，該藥具有抗炎作用，可以防止新冠病毒感染引起的細胞因子風暴。

       Veru原本將Sabizabulin視為乳腺癌的“重磅炸 彈”，但在開發(fā)中，發(fā)現(xiàn)該藥同時具有廣泛的抗病毒和抗炎特性。這種特性賦予了Sabizabulin治療新冠患者的潛力，且治療效果受到病毒變異的影響較小。

       今年4月11日，Veru公司宣布Sabizabulin使中重度新冠住院患者的相對死亡風險降低了55%。因數(shù)據(jù)較好，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）建議提前終止該臨床試驗。

       這是一項隨機雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，旨在評估Sabizabulin治療具有急性呼吸窘迫綜合征和死亡風險的中重度新冠肺炎患者的有效性和安全性。在約210名住院的患有急性呼吸窘迫綜合征和死亡高危的中重度新冠患者中展開，評估口服、每日一次劑量的Sabizabulin 9mg與安慰劑的療效（患者以2:1的比例隨機分配給Sabizabulin治療組和安慰劑組）。

       前150名入組患者的中期分析數(shù)據(jù)顯示，安慰劑組（n=52）死亡率為45%，而Sabizabulin組（n=98）死亡率為20%。Sabizabulin將患者的死亡風險相對降低了55%（p = 0.0029），具有臨床和統(tǒng)計學意義。次要終點仍在分析中。此外，與安慰劑相比，每日口服Sabizabulin的耐受性良好，安全性相似。

       除此之外，目前用于新冠重癥患者治療的藥物還有瑞德西韋（remdesivir）、阿那白滯素和托珠單抗。

       瑞德西韋

       瑞德西韋是一種靶向RdRp（依賴RNA的RNA聚合酶）的廣譜抗病毒 藥物。RdRp是病毒RNA進行復制和轉錄時所需的一個核心元件。而瑞德西韋，作為一種核苷類似物，可以摻入正在合成的RNA鏈，競爭性抑制RdRp，從而阻斷病毒復制。瑞德西韋對幾個病毒科具有廣譜抗病毒活性，包括絲狀病毒（如埃博拉病毒）和冠狀病毒（如SARS-CoV和中東呼吸綜合征冠狀病毒MERS-CoV），并在這些冠狀病毒的非臨床模型中顯示出預防和治療效果。

       在一項瑞德西韋同情用藥的回顧性分析中，共納入53例來自美國、日本、加拿大和歐洲（意大利、法國、荷蘭）的重癥新冠肺炎患者，結果顯示，68%的患者在氧氣支持類型方面得到改善，有創(chuàng)通氣患者的死亡率降至18%，但也有 15%的患者加重。

       阿那白滯素

       阿那白滯素是臨床上批準的用于治療類風濕性關節(jié)炎的抗炎藥（anakinra，本質上是一種IL-1抑制劑），研究顯示它可改善重癥COVID-19患者的呼吸功能。

       COVID-19的嚴重并發(fā)癥被認為是由炎癥反應驅動的，特別是通過稱為白細胞介素1β（IL-1β）和白細胞介素6（IL-6）的信號分子來驅動。被稱為巨噬細胞的免疫細胞過量分泌IL-1β可導致sHLH，也稱為巨噬細胞活化綜合征，其特點是血細胞計數(shù)低、血細胞過度凝固、腎 臟損傷和肝功能障礙。阿那白滯素可抑制IL-1β信號轉導，并已被證明可使sHLH征患者的死亡率降低30%。

       在這項研究中，8名患者出現(xiàn)呼吸衰竭，在希臘ICU中使用呼吸機，并且有嚴重的基礎疾病，如心臟病和高血壓等。這些患者接受了阿那白滯素靜脈注射200毫克，每8小時一次，持續(xù)7天。這些患者還接受了抗瘧藥物羥氯喹和廣譜抗生素的治療。

       結果顯示，阿那白滯素治療改善了ICU患者的大部分實驗室檢查結果，并減少了sHLH的體征。所有患者都表現(xiàn)出呼吸功能的改善。

       托珠單抗

       作為重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體，托珠單抗可以特異性結合sIL-6R（可溶性白介素6受體）和mIL-6R（膜結合白介素6受體）并抑制信號轉導。目前，它主要用于類風濕關節(jié)炎。

       在評估托珠單抗在重癥COVID-19患者中的療效的研究中，共觀察了21例使用托珠單抗的患者的臨床療效。其中重癥17例，危重癥4例。在予以托珠單抗治療后的第一天，所有患者的體溫均恢復正常，而后保持平穩(wěn)，隨后幾天臨床癥狀明顯緩解。大部分患者呼吸功能有一定程度的改善，胸悶減輕。75%的患者在5天內下調了吸氧流量，外周血氧飽和度保持穩(wěn)定。2例在給予托珠單抗后的5天內撤離了呼吸機。外周血淋巴細胞數(shù)、C反應蛋白等炎癥指標大部分在5天內恢復。使用托珠單抗后患者平均住院時間15.1天。且在治療過程中沒有出現(xiàn)藥物不良反應和繼發(fā)性肺部感染。

       眼下伴隨著新冠治療方法的積累和**的普及，新冠重癥率顯著下降。目前流行的Omicron感染患者均以輕癥為主。盡管如此，根據(jù)券商統(tǒng)計，目前仍有20%的有癥狀患者需要入院治療，其中5%的患者會進入ICU。Veru公司結合**接種的普及程度，以及病毒的發(fā)展和嚴重突變程度，認為Sabizabulin在美國市場能達到10億美元的銷售額?？梢娦鹿谥匕Y治療仍是一個大市場。

       參考來源：

       1.Veru’s Novel COVID-19 Drug Candidate Reduces Deaths by 55% in Hospitalized Patients in Interim Analysis of Phase 3 Study; Independent Data Monitoring Committee Halts Study Early for Overwhelming Efficacy；

       2.Andre C. Kalil, et al., (2020). Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2031994；

       3.https://www.pnas.org/content/early/2020/04/27/2005615117；

       4.George Dimopoulos et al.?Favorable Anakinra Responses In Severe Covid-19 Patients With Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Cell Host & Microbe, 2020, doi:10.1016/j.chom.2020.05.007；

       5.https://medicalxpress.com/news/2020-05-arthritis-drug-respiratory-function-patients.html.