帕金森病（PD）是僅次于阿爾茲海默病的第二大常見慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，以腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失和路易小體形成為特征，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、震顫、姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)障礙，常伴有嗅覺減退、睡眠障礙等多種非運(yùn)動(dòng)癥狀，給患者和家屬帶來(lái)巨大的身體和**負(fù)擔(dān)。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，PD大約影響全球1000萬(wàn)人，而且隨著全球老齡化的加劇，PD患病人數(shù)還將進(jìn)一步增加。“開－關(guān)現(xiàn)象”（ON-OFF）是PD藥物治療后期的并發(fā)癥，其中“開”是指藥物治療對(duì)病人起到明顯的治療效果，病人能運(yùn)動(dòng)；“關(guān)”是指病人在接受治療一段時(shí)間后運(yùn)動(dòng)能力喪失，這是由于口服之間的低水平多巴胺引起的。

       目前，PD尚無(wú)法治愈，其治療方法和手段包括藥物治療、手術(shù)治療、運(yùn)動(dòng)療法、心理疏導(dǎo)及照料護(hù)理等，其中藥物治療作為首選，且是整個(gè)治療過(guò)程中的主要手段。

       全球50余款PD藥物上市

       這一創(chuàng)新療法即將登陸中國(guó)

       據(jù)藥智網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，全球大約有50多種PD藥物獲批上市。根據(jù)作用機(jī)制的不同，已上市的PD藥物大致可分為抗膽堿能藥物、促多巴胺釋放藥物、多巴胺替代藥物、多巴胺受體激動(dòng)劑、B型單胺氧化酶抑制劑、兒茶酚－O－甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑六大類。

       其中抗膽堿能藥物主要用于伴有震顫的PD患者。

       COMT抑制劑主要是作為左旋多巴的輔助性治療，增加左旋多巴的療效，減少左旋多巴的用量，適用于有明顯波動(dòng)癥狀的重癥PD患者，是目前歐美和國(guó)內(nèi)治療指南明確推薦的、輔助多巴胺治療PD患者的一線藥物。

       MAO-B抑制劑是PD一線治療藥物，主要用于早期PD患者，研究證實(shí)其通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抑制突觸核蛋白凝集、減少細(xì)胞凋亡以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用等保護(hù)神經(jīng)元，部分臨床試驗(yàn)顯示其可能延緩PD進(jìn)展。

       PD藥物分類、作用機(jī)制及代表藥物

       而且，近年來(lái)全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)還批準(zhǔn)了幾款PD藥物（詳見下表），包括第三代COMT抑制劑Ongentys、MAO-B抑制劑Xadago，以及其他傳統(tǒng)PD藥物的新機(jī)型。

       此外，Insightec公司的ExablateNeuro設(shè)備于2018年被FDA批準(zhǔn)用于治療震顫為主的PD，2021年11月又被FDA批準(zhǔn)用于治療患有活動(dòng)性、僵硬或運(yùn)動(dòng)障礙癥狀的晚期PD患者。另，值得提及的是，ExablateNeuro在蒼白球切開術(shù)中使用聚焦超聲波精確定位和消融蒼白球，不需要切口，不需要植入大腦，比侵入性手術(shù)感染的風(fēng)險(xiǎn)更小。

       近年來(lái)獲批的PD藥物

       Ongentys是一種新型、口服、選擇性、長(zhǎng)效、外周COMT抑制劑，通過(guò)減少左旋多巴在血液中的分解從而保護(hù)左旋多巴，使更多的左旋多巴可以到達(dá)大腦，延長(zhǎng)其臨床效果，幫助患者實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀控制。2016年6月，該藥被歐盟批準(zhǔn)作為左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑的輔助療法，用于接受這些組合療法無(wú)法穩(wěn)定劑末運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的PD成人患者。2020年4月，Ongentys25mg和50mg膠囊劑被FDA批準(zhǔn)，作為左旋多巴/卡比多巴的一種輔助療法，用于正在經(jīng)歷運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的PD患者，成為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的每日一次COMT抑制劑。

       istradefylline是一種口服給藥的選擇性腺苷A2A受體拮抗劑（腺苷是一種廣泛分布于人體的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，大腦中腺苷A2A受體被發(fā)現(xiàn)存在于基底神經(jīng)節(jié)中，基底神經(jīng)節(jié)在運(yùn)動(dòng)控制中起重要作用，PD患者基底神經(jīng)節(jié)被發(fā)現(xiàn)存在退化或異常）。2013年5月，istradefylline在日本上市銷售，用于接受含左旋多巴制劑治療的PD患者，改善“療效減退”現(xiàn)象，品牌名為Nouriast。2019年8月，該藥在美國(guó)被批準(zhǔn)作為左旋多巴/卡比多巴的一種附加療法，用于正在經(jīng)歷“OFF”事件的PD成人患者，品牌名為Nourianz。

       Inbrija是利用Acorda的ARCUS平臺(tái)開發(fā)旨在向肺部提供精確劑量的左旋多巴干粉制劑，2018年12月被FDA批準(zhǔn)用于接受卡比多巴/左旋多巴治療的PD關(guān)閉期（OFF）間歇性治療。值得一提的是，Inbrija是第一個(gè)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的吸入性左旋多巴，該藥便于患者自己操作，適用于OFF期的按需治療。

       Kynmobi舌下膜劑是一種新劑型的阿撲嗎 啡（阿撲嗎 啡是一種多巴胺D2受體激動(dòng)劑，用作OFF事件的急救藥品），2020年5月被FDA批準(zhǔn)用于PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的急性間歇治療。值得一提的是，Kynmobi是第一個(gè)也是唯一一個(gè)快速、按需治療帕金森病OFF事件的舌下療法，一天最多可以使用5次。

       Northera是一種合成兒茶酚胺，通過(guò)脫羧直接轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，使得中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素水平升高。

       另，值得提及的是；近日CDE官網(wǎng)顯示，ZambonS.p.A/精鼎醫(yī)藥「沙芬酰胺片」的進(jìn)口申請(qǐng)獲受理。沙芬酰胺是一款高選擇性、可逆第三代B型單胺氧化酶（MAO-B）抑制劑，具有多巴胺能和非多巴胺能雙重機(jī)制，原研藥Xadago于2017年3月被FDA批準(zhǔn)作為一種附加治療藥物，用于正在服用左旋多巴/卡比多巴并出現(xiàn)“關(guān)期”發(fā)作的帕金森病患者。其成為十余年來(lái)首 個(gè)在美國(guó)獲批用于治療帕金森病的新化學(xué)實(shí)體。如今中國(guó)上市申請(qǐng)或受理，為國(guó)內(nèi)患者帶來(lái)創(chuàng)新療法用藥新選擇。

       多款新療法在研

       艾伯維ABBV-951進(jìn)展最快

       此外，目前全球還有多款在研PD新療法，詳見下表。

       部分在研PD療法

       ABBV-951是一種左旋多巴前藥和卡比多巴前藥的持續(xù)皮下輸注溶液，被開發(fā)用于治療運(yùn)動(dòng)癥狀不受口服藥物控制的晚期PD患者。已公布的該藥與口服左旋多巴/卡比多巴進(jìn)行的頭對(duì)頭優(yōu)勢(shì)3期研究M15-736結(jié)果顯示：ABBV-951在減少晚期PD患者運(yùn)動(dòng)波動(dòng)方面在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于口服LD/CD，達(dá)到主要終點(diǎn)。

       mesdopetam是一種新型多巴胺D3受體拮抗劑，被開發(fā)用于PD患者預(yù)防和治療左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙（LID），以及治療帕金森病**?。≒DP）。已完成的1b期和2a期臨床項(xiàng)目數(shù)據(jù)顯示：在正經(jīng)歷LID的PD患者中，mesdopetam治療使臨床相關(guān)終點(diǎn)有很大的改善，減少了PD患者經(jīng)歷運(yùn)動(dòng)障礙的時(shí)間、延長(zhǎng)了患者的“ON”期。2021年07月，益普生與IRLAB簽訂了一項(xiàng)許可協(xié)議，獲得mesdopetam的獨(dú)家全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       NE3107是一種口服、可穿過(guò)血腦屏障的小分子化合物，具有抗炎、胰島素增敏和ERK結(jié)合特性，可選擇性抑制ERK和NFκB刺激得炎癥。臨床前研究表明，NE3107與左旋多巴一樣能有效改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀。而且該藥當(dāng)與左旋多巴聯(lián)用比單獨(dú)給予NE3107或左旋多巴具有更大的促運(yùn)動(dòng)活性。此外，NE3107與左旋多巴聯(lián)合使用可降低左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙（LID）的嚴(yán)重程度，但不會(huì)降低藥物對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的有益作用。今年1月，評(píng)估NE3107對(duì)PD患者潛在促運(yùn)動(dòng)影響的2期臨床研究NM201（NCT05083260）完成首 例患者給藥。

       CVN424是基于Cerevance公司藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新療法，選擇性靶向與帕金森病相關(guān)的多巴胺D2受體依賴性間接信號(hào)通路，旨在產(chǎn)生和左旋多巴或腦深部刺激相同的積極效果的同時(shí)，避免不良反應(yīng)。已公布的2期臨床研究結(jié)果顯示：接受治療4周后，與安慰劑相比，高劑量CVN424將“OFF”期改善1.3個(gè)小時(shí)，且無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙的“ON”時(shí)間增加。此外，與其他和左旋多巴同時(shí)使用的輔助療法不同，CVN424與安慰劑相比，降低患者的白天嗜睡指標(biāo)。

       DA01是拜耳集團(tuán)全資下屬臨床試驗(yàn)階段生物制藥公司BlueRock公司使用多能干細(xì)胞產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)元的療法，2021年7月被FDA授予治療PD的快速通道資格認(rèn)定，今年1月評(píng)估該藥治療晚期PD患者的開放標(biāo)簽1期研究完成首 例患者給藥。

       NBIb-1817是一款使用AAV2病毒載體，攜帶表達(dá)人類芳香族L－氨基酸脫羧酶（AADC）的轉(zhuǎn)基因的基因療法，旨在通過(guò)在大腦細(xì)胞中表達(dá)AADC酶，幫助將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，從而改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。2018年6月，該藥被FDA授予再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定，用于治療難以進(jìn)行醫(yī)學(xué)管理，有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的PD患者。已公布的在該藥治療PD的1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：在15名接受1次基因療法治療的晚期PD患者中，14名患者在接受治療3年之后，仍然經(jīng)歷疾病分級(jí)方面的改善。該藥不但能夠持續(xù)改善患者的運(yùn)動(dòng)功能，還能降低患者口服藥物的需求。

       DNL201是一種小分子富亮氨酸重復(fù)激酶2(LRRK2）抑制劑，可調(diào)節(jié)溶酶體功能（LRRK2基因突變是PD最常見的遺傳原因之一）。2018年12月，DenaliTherapeutics公司啟動(dòng)DNL201用于PD患者的1b期臨床試驗(yàn)。

       PBT434是一種新一代喹唑啉類小分子藥物，旨在阻斷α突觸核蛋白的聚集和積累。神經(jīng)病理學(xué)期刊ActaNeuropathologicaCommunications上發(fā)表的研究結(jié)果顯示：在多種帕金森病動(dòng)物模型中，PBT434顯示出防止鐵介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病和α－突觸核蛋白**的潛力。

       聯(lián)手布局

       掘金創(chuàng)新療法

       據(jù)MarketsandMarkets的最新市場(chǎng)研究報(bào)告，2022年全球PD治療劑市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將從2017年的42.4億美元增長(zhǎng)到2022年的56.9億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為6.1％。近年來(lái)，越來(lái)越多的藥企開到PD市場(chǎng)潛力，并積極布局PD藥物市場(chǎng)，與其他企業(yè)聯(lián)合開發(fā)或引進(jìn)PD新療法。

       2017年11月，倫敦大學(xué)學(xué)院與Synpromics公司達(dá)成合作，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）生成一系列合成基因啟動(dòng)子，開發(fā)治療PD的基因療法。

       2018年8月，AxovantSciences從OxfordBioMedica獲得全球獨(dú)家授權(quán)，開發(fā)并推廣PD基因療法AXO-Lenti-PD（曾用名OXB-102）。

       2019年2月，艾伯維與VoyagerTherapeutics聯(lián)合表示將啟動(dòng)一項(xiàng)15億美元的基因治療項(xiàng)目，此項(xiàng)目將專注于治療PD以及其他同樣由于α－突觸核蛋白的異常累積導(dǎo)致的疾病。

       2020年8月，渤健和DenaliTherapeutics達(dá)成一項(xiàng)協(xié)議，共同開發(fā)和推廣Denali的LRRK2小分子抑制劑DNL151，用于治療PD。

       2021年6月，CarawayTherapeutics與艾伯維達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家合作和選擇權(quán)協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化Caraway靶向TMEM175的小分子療法。TMEM175是一種鉀離子通道，對(duì)與PD和其他神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的溶酶體功能至關(guān)重要。

       2021年7月，Ipsen與IRLAB簽訂獨(dú)家許可協(xié)議，獲得D3受體拮抗劑mesdopetam的全球獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，用于治療PD患者在接受左旋多巴治療之后出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙（LID）。

       2021年12月，優(yōu)時(shí)比宣布已與諾華達(dá)成一項(xiàng)全球性合作協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化優(yōu)時(shí)比旗下治療PD的在研療法，包括潛在“first-in-class”口服小分子α－突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊抑制劑UCB0599（目前處于2期臨床開發(fā)階段）。

       2022年3月，翼思生物與STADA集團(tuán)旗下英國(guó)BRITANNIA公司簽署一項(xiàng)獨(dú)家許可協(xié)議，獲得后者用于治療PD的阿撲嗎 啡皮下注射液在中國(guó)大陸、中國(guó)香港和中國(guó)澳門開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。