“雙康”（康方生物、康寧杰瑞）是國內(nèi)最早開發(fā)雙抗的Biotech，不論是靶點的選擇還是管線的豐富程度，都可算作是引領(lǐng)者。

       而2021年作為康方生物和康寧杰瑞的商業(yè)化元年，其商業(yè)化能力也是眾多投資者與同行格外關(guān)注內(nèi)容，近日“雙康”也不負(fù)眾望的交出了各自漂亮的成績單、分別取得了3.4億元和1.46億元的營業(yè)收入，著實令人震驚。

       不過，在商業(yè)化元年取得優(yōu)秀業(yè)績的同時，2021年對于“雙康”而言同樣也是陣痛之年，期間由于創(chuàng)新藥大回撤，兩者股價跌幅均超70%，而康方生物不到150億港元、康寧杰瑞不到80億港元的市值，不禁讓人驚呼是創(chuàng)新藥估值泡沫破裂后的大錯殺，堂堂雙抗引領(lǐng)者市值居然比不上國內(nèi)幾個手握爛大街仿制藥的仿制藥企。

       而隨著國內(nèi)首 個雙抗獲批的腳步臨近，“雙康”估值回歸帶來的喜悅同時，雙抗江湖卻也由于數(shù)百條雙抗管線的追趕，再次彌漫上了一片肅殺的氣氛。

       由“PD-1/L1”開啟商業(yè)化

       現(xiàn)在的Biotech研發(fā)管線里，要是沒有一款PD-1/L1，出門都不好意思跟人打招呼。

       康方生物PD-1派安普利單抗首 個適應(yīng)癥比較保守地選擇二線治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤；而作為首 個國產(chǎn)PD-L1，康寧杰瑞的恩沃利單抗首發(fā)適應(yīng)癥則較為激進(jìn)，選擇不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)/錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR）的成人晚期實體瘤患者的治療，雖然審批過程略為曲折，但結(jié)果還是值得的。

       前者于2021年8月獲批上市，成為第5款國產(chǎn)PD-1；后者于2021年11月獲批，是我國首 個國產(chǎn)PD-L1抑制劑，同時也是全球首 個皮下注射PD-L1抑制劑。

       在一系列發(fā)展戰(zhàn)略上，“雙康”的步調(diào)出奇的一致。

       在商業(yè)化戰(zhàn)略上，康方生物和康寧杰瑞不約而同地選擇先行商業(yè)化PD-1/L1，一來不僅能在PD-1/L1“內(nèi)卷”的當(dāng)下盡快搶占市場份額，而且能夠回籠部分研發(fā)資金為后續(xù)的重磅產(chǎn)品輸血，是一個明智之舉。

       但同時，“雙康”并不像先前PD-1四小龍（恒瑞、百濟(jì)、信達(dá)、君實）一樣把商業(yè)化權(quán)利緊緊地拽在手里，而是早早地連同在中國的商業(yè)化權(quán)利早早地License-out。

       康方生物投入了正大天晴的懷抱。2019年8月，兩者成立了合資公司正大天晴康方共同銷售PD-1派安普利單抗；2021年12月，康方生物再次宣布，授予正大天晴作為在中國內(nèi)派安普利單抗的唯一銷售單位，全權(quán)負(fù)責(zé)銷售活動。根據(jù)最新年報，2021年，康方生物來自PD-1派安普利單抗的銷售收入是2.12億元。

       橫向獲批PD-1首年銷售額，看似2.12億無法與四小龍超10億元銷售額相比，但由于當(dāng)時市場尚未完全開發(fā)，競爭不多。而康方生物PD-1上市時，市面上已有大量競品，環(huán)境下仍能在未進(jìn)醫(yī)保的前提下3個多月賣出2個多億，足見與正大天晴合作銷售，是多么明智的選擇，至少僅這份銷售能力是首屈一指的。

       來源：官網(wǎng)

       康寧杰瑞的License-out則有點復(fù)雜?？祵幗苋鹪O(shè)計完成后，就將恩沃利單抗的臨床和商業(yè)化權(quán)利賣給了思路迪醫(yī)藥，思路迪醫(yī)藥又將國內(nèi)商業(yè)化權(quán)利交給了先聲藥業(yè)。根據(jù)協(xié)議，康寧杰瑞享有稅前利潤的49%，思路迪醫(yī)藥享有剩下的51%，先聲藥業(yè)則根據(jù)約定的費率和經(jīng)銷商采購額，按月收取服務(wù)費。

       這還沒完，2021年11月，康寧杰瑞又與歌禮制藥子公司簽署了恩沃利單抗在大中華區(qū)以外治療包括乙型肝炎在內(nèi)的所有病**疾病的全球獨家開發(fā)協(xié)議。整個2021年，康寧杰瑞PD-L1恩沃利單抗收入由于獲批較晚，藥品銷售及特許權(quán)使用費收入僅1160.8萬元。

       可以說，康寧杰瑞幾乎將這款皮下注射PD-L1的價值壓榨得一干二凈。

       從“雙康”對PD-1/L1的態(tài)度上來看，毫無疑問并不是其核心產(chǎn)品，唯有雙抗才是真愛。

       由“雙抗”進(jìn)軍國內(nèi)“龍頭”

       2022年或?qū)⒊蔀閲a(chǎn)雙抗的商業(yè)化元年。

       2021年8月，康方生物發(fā)布公告稱，其自主研發(fā)的全球首創(chuàng)新型腫瘤免疫治療新藥卡度尼利雙抗（PD-1/CTLA-4雙抗）用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的新藥上市申請已被國家藥監(jiān)局受理，并獲得優(yōu)先審評資格。

       如此一來，卡度尼利雙抗將有望成為第一個獲批上市的國產(chǎn)雙抗藥物。

       同時，卡度尼利雙抗不止速度夠快，其臨床效果方面也同樣具備優(yōu)勢，在2022年3月于美國舉行的婦科腫瘤學(xué)會（SGO）年會上，卡度尼利單藥用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌二、三線治療臨床結(jié)果公布，客觀緩解率（ORR）為33%。兩個月前，卡度尼利聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的Ib/II期臨床研究數(shù)據(jù)則更加優(yōu)秀，客觀緩解率（ORR）達(dá)65.9%。相比已上市PD-1單抗的公開數(shù)據(jù)相比中，顯示了更優(yōu)療效的潛力。

       卡度尼利的四聚體結(jié)構(gòu)，來源：康方生物招股書

       無獨有偶，康寧杰瑞的核心產(chǎn)品KN04與卡度尼利雙抗一樣也是以PD-L1結(jié)合CTLA-4的雙抗，區(qū)別僅在于PD-1與PD-L1，也同樣有望成為全球首 個同時針對兩個經(jīng)臨床驗證的免疫檢查點PD-L1及CTLA-4的雙抗。

       目前，KN046已在中國啟動4項關(guān)鍵性臨床試驗，包括2項NSCLC關(guān)鍵性臨床試驗，1項PDAC關(guān)鍵性III期臨床試驗以及1項胸腺癌關(guān)鍵性試驗。全球約有20項涵蓋10多類腫瘤（包括NSCLC、三陰乳腺癌、ESCC及胸腺癌）的臨床試驗，該等臨床試驗的結(jié)果已初步顯示KN046具有良好安全性及顯著療效。

       KN046的作用機(jī)制，來源：康寧杰瑞招股書

       當(dāng)然，除了上述兩款當(dāng)家雙抗，康方生物和康寧杰瑞在研管線中也各自還儲備了下一個梯隊的王牌雙抗。

       康方生物的Ivonescimab(PD-1/VEGF)已開展了兩項適應(yīng)癥的III期臨床研究，包括一線治療PD-L(1)陽性的非小細(xì)胞肺癌和經(jīng)過EGFR-TKI藥物治療的晚期非小細(xì)胞肺癌。

       康寧杰瑞的KN026（HER2雙抗）治療HER2陽性乳腺癌、胃癌/胃食管結(jié)合部以及與KN046聯(lián)用治療HER2陽性實體瘤的臨床試驗都已經(jīng)進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段。

       總結(jié)來看，從研發(fā)進(jìn)度和技術(shù)實力來講，“雙康”的雙抗研發(fā)毫無疑問算是都走在國內(nèi)Biotech前列，可喜可賀。但高興的同時，面臨的前景也并非一帆風(fēng)順，最大的問題就是如今雙抗的競爭格局似乎比內(nèi)卷的PD-1還要嚴(yán)重。

       雙抗江湖早已劍拔弩張

       截至目前，在全球范圍內(nèi)共有5款雙抗獲批，分別是卡妥索雙抗、BLINCYTO、艾美賽珠雙抗與Rybrevant與羅氏基因泰克今年1月獲批的Faricimab-svoa。

       而在國內(nèi)，目前僅有羅氏的艾美賽珠雙抗與安進(jìn)/百濟(jì)神州的BLINCYTO兩款雙抗獲批上市。在中國如此大的人口基數(shù)下，市場空缺程度不言而喻。

       而在如此廣闊的市場背后，卻有著十分擁擠的雙抗研發(fā)。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)大約80款雙抗藥物處于臨床階段，其中有半數(shù)在研產(chǎn)品的靶點之一都是PD-1/L1，其次是雙抗經(jīng)典靶點CD3。

       在與PD-1/L1搭檔的靶點上，以TGF-β、CD47和CTLA-4為主。

       其中，PD-1/L1與TGF-β的組合是國內(nèi)研究最多的雙抗，共有9款PD-L1/TGF-β雙抗或雙融合蛋白、2款PD-1/TGF-β雙抗、3款包含PD-L1/TGF-β的三抗在研。

       值得一提的是，2021年默克在研的Bintrafuspalfa(PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白)遭遇連續(xù)4項臨床試驗失敗，給PD-1/L1與TGF-β的靶點組合蒙上了一層不確定性風(fēng)險的陰影。

       事實上，重押雙抗賽道的還不是康方生物和康寧杰瑞，根據(jù)最新年報，信達(dá)生物和百濟(jì)神州是國內(nèi)雙抗布局最多的企業(yè)，目前均已有6款雙抗進(jìn)入臨床。信達(dá)生物以PD-1/L1組合為主，百濟(jì)神州則從安進(jìn)License-in大量CD3為主的雙抗。

       除此之外，處于臨床階段雙抗品種超過3款的國內(nèi)藥企還有普米斯生物（4款）、友芝友（4款）、百利藥業(yè)（3款）、宜明昂科（3款）、齊魯制藥（3款）、康寧杰瑞（3款）和岸邁生物（3款）。

       結(jié)語

       據(jù)預(yù)測，雙抗的全球市場規(guī)模在2025年將超過500億元，在PD-1/L1銷售于國內(nèi)取得爆發(fā)性增長的現(xiàn)實背景下，雙抗藥物研發(fā)也呈現(xiàn)出百舸爭流的熱鬧景象。但是與PD-1/L1一樣，雙抗還未真正開始就已經(jīng)出現(xiàn)同質(zhì)化競爭的“內(nèi)卷”問題，這也給了后來者一些警示，只有尋求產(chǎn)品差異化，才有趕超前者的機(jī)會。后續(xù)發(fā)展如何，藥智網(wǎng)還將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料：

       康方生物、康寧杰瑞年報、官網(wǎng)

       《近80款國產(chǎn)雙抗涌入超500億市場！康方、恒瑞、信達(dá)....領(lǐng)軍，今年首 款上市在即》，2021年1月25日

       《超60款新藥獲批臨床，雙特異性抗體爆發(fā)在即？》，藥智網(wǎng)，2021年7月23日

       《中國雙抗技術(shù)全梳理》，醫(yī)藥筆記，2021年8月16日