I期臨床試驗(yàn)，是創(chuàng)新藥成藥性的驗(yàn)證結(jié)果，同時(shí)也是驗(yàn)證一個(gè)品種最終能否成藥的開始。對(duì)于I期臨床試驗(yàn)，非臨床專業(yè)從業(yè)人員大都停留在“健康受試者、幾十例、耐受性、安全性”的表層概念，而對(duì)這一階段的實(shí)操和具體內(nèi)容，知之不多。在此，筆者根據(jù)多年項(xiàng)目參與經(jīng)驗(yàn)及對(duì)指導(dǎo)原則的學(xué)習(xí)，總結(jié)了I期臨床階段的核心試驗(yàn)及其內(nèi)容，希望能使讀者初探I期臨床階段臨床開發(fā)的具體工作。

       01

       I期臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)介

       傳統(tǒng)意義上的I期臨床試驗(yàn)，是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)，是在大量實(shí)驗(yàn)室非臨床研究的基礎(chǔ)上，將新藥開始用于人類的試驗(yàn)。

       其目的，是在于了解劑量反應(yīng)與**；進(jìn)行初步的安全性評(píng)價(jià)，研究人體對(duì)新藥的耐受性及藥動(dòng)學(xué)，以提供初步的給藥方案；受試對(duì)象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇患者作為受試對(duì)象；方法為開放、對(duì)照、隨機(jī)、盲法；受試者例數(shù)為20~30例。

       介紹I期臨床試驗(yàn)內(nèi)容，很有必要先從其如何進(jìn)行申請(qǐng)開始介入。2018年1月，藥監(jiān)部門發(fā)布《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》，指南中臨床工作首先要求介紹總體研究計(jì)劃，即臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)依據(jù)，主要內(nèi)容包括擬定的適應(yīng)癥、受試者人群、受試者數(shù)量、給藥方案、藥物安全性評(píng)價(jià)方法、風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃等。這里，重點(diǎn)介紹下非臨床研究結(jié)果和臨床方案設(shè)計(jì)。

       ? 非臨床研究結(jié)果

       該部分內(nèi)容主要分3塊，即藥理、毒理、藥代。藥理應(yīng)包括已完成的用于提示藥效的非臨床試驗(yàn)結(jié)果。毒理應(yīng)分項(xiàng)列出安全藥理學(xué)試驗(yàn)、單次給藥**試驗(yàn)、重復(fù)給藥**試驗(yàn)、遺傳**試驗(yàn)、生殖**試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)以及其他**試驗(yàn)；如果有些研究還沒(méi)有進(jìn)行或不需要進(jìn)行，需要說(shuō)明理由和依據(jù)。非臨床藥代應(yīng)包括藥物的吸收、分布、代謝及排泄（ADME）。

       ? 臨床試驗(yàn)方案

       方案主要包含下列信息：1）研究背景，簡(jiǎn)述藥物的適應(yīng)癥情況，簡(jiǎn)述藥物已有的臨床有效性及安全性資料（如有）；2）試驗(yàn)?zāi)康模?）預(yù)計(jì)參加的受試者數(shù)量；4）入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)描述；5）給藥計(jì)劃描述，包括持續(xù)時(shí)間、起始劑量、劑量遞增方案和終止條件、給藥方案并描述首劑量確定依據(jù)和方法；6）檢測(cè)指標(biāo)、對(duì)受試者安全性評(píng)價(jià)至關(guān)重要的相關(guān)試驗(yàn)詳細(xì)信息，如受試者生命體征和必要的血液生化監(jiān)測(cè)；7）中止研究的**判定原則和試驗(yàn)暫停標(biāo)準(zhǔn)。

       方案依次包括3部分，即單次給藥耐受性試驗(yàn)方案、單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)方案、連續(xù)給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)方案。PS：現(xiàn)下，通常還會(huì)在I期臨床期間做一些食物藥物的小臨床。

       圖1.1 《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》

       02

       首次臨床試驗(yàn)&MRSD

       國(guó)內(nèi)申請(qǐng)I期臨床試驗(yàn)，未必是一個(gè)藥物的首次臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，而藥物的首次臨床試驗(yàn)的內(nèi)容，更能體現(xiàn)申辦方對(duì)于品種的總體把控和開發(fā)策略。

       首次臨床試驗(yàn)，是創(chuàng)新性藥物研發(fā)過(guò)程中的重要里程碑之一，它是第一次在人體中探索新化合物是否可以成藥，第一次驗(yàn)證在此之前獲得的所有動(dòng)物數(shù)據(jù)與人體的相關(guān)性。在物種差異尚未完全明確的情況下，它是安全性風(fēng)險(xiǎn)最高的一個(gè)臨床試驗(yàn)。而進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，起始劑量的選擇，為第1道必答題。

       ? 最大推薦起始劑量MRSD

       確定MRSD時(shí)，應(yīng)考慮所有的臨床前研究數(shù)據(jù)，以達(dá)到既避免不良反應(yīng)，又能迅速達(dá)到I期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)。在一個(gè)新化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，申請(qǐng)人應(yīng)完成一系列的臨床前研究。其中包括：藥效學(xué)研究、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究（吸收、分布、代謝和排瀉)、毒理學(xué)及毒代動(dòng)力學(xué)研究。

       在2012年發(fā)布的《健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則》提供了確定在成年健康志愿者中開展新藥臨床試驗(yàn)的最大推薦起始劑量的策略：1）可用相關(guān)動(dòng)物的NOAEL換算為HED，除以適當(dāng)安全系數(shù)，得到MRSD；2）可用相關(guān)動(dòng)物的暴露量和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)換算為人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，根據(jù)預(yù)測(cè)的人體生物活性暴露量推算人體預(yù)期生物效應(yīng)劑量。一般來(lái)說(shuō)，研究者應(yīng)采用較低的起始劑量。另外，對(duì)于臨床前數(shù)據(jù)的可預(yù)測(cè)性把握不大的藥物，采用最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量作為人體初始劑量可能更為合適。

       首次臨床試驗(yàn)最大推薦起始劑量的確定應(yīng)由多部門、多專業(yè)共同探討，應(yīng)綜合所有的臨床前數(shù)據(jù)及類似化合物或同一作用機(jī)制化合物既往的臨床經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，憑借可靠的科學(xué)判斷，以確保受試者的安全和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性。鼓勵(lì)申請(qǐng)人就藥物首次臨床試驗(yàn)最大推薦起始劑量的相關(guān)問(wèn)題與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論。

       圖2.1 《健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則》

       03

       推薦早期進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)

       I期臨床試驗(yàn)，最早開始的通常為單次給藥劑量遞增研究（即常說(shuō)的單劑量爬坡），在數(shù)據(jù)積累到一定程度，還會(huì)開展多劑量、食物藥物、以及物質(zhì)平衡等等；現(xiàn)將《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中推薦早期進(jìn)行的幾個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行介紹。

       ? 單次/多次給藥劑量遞增研究

       單次給藥劑量遞增（SAD）研究和多次給藥劑量遞增（MAD）研究通常包含安全耐受性評(píng)價(jià)和PK評(píng)價(jià)等。其中，單次/多次給藥劑量遞增PK研究是最早探索創(chuàng)新藥人體內(nèi)PK特征并關(guān)聯(lián)暴露量與藥物安全性（有時(shí)包含藥效）關(guān)系的研究，可結(jié)合在耐受性研究中開展。SAD研究可以在較寬劑量范圍內(nèi)獲得創(chuàng)新藥單次給藥不同劑量下的安全性和耐受性、PK特征、劑量比例特征、線性范圍等數(shù)據(jù)。MAD研究可獲得創(chuàng)新藥多次給藥不同劑量下的安全性和耐受性、PK特征、劑量比例特征、線性范圍、時(shí)間依賴性、蓄積程度等數(shù)據(jù)。通過(guò)早期臨床PK研究，可以探索和了解給藥劑量與藥物體內(nèi)暴露之間的關(guān)系，評(píng)價(jià)藥物制劑的合理性及指導(dǎo)制劑優(yōu)化等。為了更早和更好地了解暴露-效應(yīng)關(guān)系，建議在SAD和MAD研究中盡可能考察藥物在較寬劑量范圍內(nèi)的PK/PD，為后續(xù)臨床研究方案的選擇提供依據(jù)。早期SAD和MAD研究通常在健康志愿者中進(jìn)行。有時(shí)，SAD和MAD研究可根據(jù)藥物的特性、適應(yīng)癥特點(diǎn)和臨床需求等選擇患者開展研究。

       ? 食物影響研究

       食物影響研究考察的是與不進(jìn)餐相比，受試者進(jìn)餐后創(chuàng)新藥體內(nèi)暴露的變化，以及不同類型的飲食對(duì)暴露的影響。食物影響研究結(jié)果可用以支持后續(xù)臨床研究中受試者服藥和飲食類型或時(shí)間的設(shè)計(jì)安排，并最終用以指導(dǎo)撰寫說(shuō)明書。特別指出，食物引起的暴露的變化最終能否對(duì)臨床用藥帶來(lái)明顯影響，需結(jié)合臨床研究的安全有效性結(jié)果以及暴露-效應(yīng)關(guān)系分析進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。當(dāng)食物引起的暴露水平的變化對(duì)臨床用藥有明顯影響時(shí)，需要在說(shuō)明書中明確患者服藥時(shí)是否可以同時(shí)飲食或者服藥和飲食之間的時(shí)間窗。如擬上市制劑與臨床研究所用制劑不同，建議關(guān)注擬上市制劑的食物影響問(wèn)題。

       ? 物質(zhì)平衡研究

       物質(zhì)平衡研究考察創(chuàng)新藥在人體內(nèi)的吸收、代謝和排泄特征，闡明原型藥及其代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)代謝/消除的途徑和時(shí)間過(guò)程等問(wèn)題，其對(duì)全面認(rèn)知?jiǎng)?chuàng)新藥的臨床用藥安全有效性結(jié)果具有重要意義。物質(zhì)平衡研究結(jié)果對(duì)藥物相互作用研究和探索性/確證性臨床研究設(shè)計(jì)具有重要參考作用，對(duì)肝/腎功能不全人群研究的必要性提供依據(jù)。建議關(guān)注在人體物質(zhì)平衡研究中發(fā)現(xiàn)的未在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到的新代謝產(chǎn)物和與其他物種體內(nèi)不成比例的高濃度的代謝產(chǎn)物。物質(zhì)平衡研究可以采用**同位素示蹤法或其他合適的方法開展。

       圖3.1 《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       04

       I期臨床試驗(yàn)：PK的設(shè)計(jì)&參數(shù)估算

       通過(guò)上述I期臨床的內(nèi)容介紹，不難看出，PK的研究一直在線，現(xiàn)就PK的研究設(shè)計(jì)、參數(shù)的估算、以及研究報(bào)告內(nèi)容進(jìn)行進(jìn)一步的介紹。

       ? 單次和多次給藥劑量遞增PK研究設(shè)計(jì)

       設(shè)計(jì)應(yīng)能實(shí)現(xiàn)信息獲取的最優(yōu)化，盡量減少將受試者暴露于無(wú)意義的研究劑量下，同時(shí)還應(yīng)基于受試者安全保護(hù)考慮優(yōu)化研究設(shè)計(jì)，避免不必要的風(fēng)險(xiǎn)暴露。

       研究設(shè)計(jì)應(yīng)基于已有非臨床和同類藥物的安全性、有效性信息等，重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容：受試人群；給藥途徑；起始劑量、最大劑量/暴露量、劑量遞增方式；最長(zhǎng)給藥持續(xù)時(shí)間、給藥速度/頻率；同一個(gè)劑量組中受試者給藥間隔時(shí)間；風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃；進(jìn)入下一個(gè)劑量組或下一項(xiàng)研究前需要評(píng)估的內(nèi)容；每個(gè)劑量組的樣本量；多次給藥的蓄積情況；采樣設(shè)計(jì)；安全性和/或藥效作用的評(píng)估指標(biāo)、評(píng)估方法和評(píng)估頻率等。

       ? 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算

       單次給藥劑量遞增PK研究主要PK參數(shù)有：Tmax、Cmax、AUC（0-t）、AUC（0-∞）、Vd或Vd/F、Kel、t1/2、MRT、CL或CL/F、尿/糞排泄率（如適用）等。應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)PK參數(shù)的研究結(jié)果。

       多次給藥劑量遞增PK研究除上述參數(shù)外，還包括Cmin,ss、Cmax,ss、Cav,ss、AUC0-τ及穩(wěn)態(tài)波動(dòng)系數(shù)（DF）、蓄積因子等。每個(gè)PK參數(shù)應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)分布提供算數(shù)均值、標(biāo)準(zhǔn)差、變異度、幾何均值、最大值、最小值等。對(duì)于Tmax，應(yīng)提供中位數(shù)和范圍。應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)PK參數(shù)的研究結(jié)果。

       ? 研究報(bào)告

       研究報(bào)告應(yīng)提供臨床研究關(guān)鍵設(shè)計(jì)考慮，如受試人群選擇、樣本量、劑量和預(yù)估暴露量水平（如有）的設(shè)計(jì)依據(jù)。

       研究報(bào)告和附錄中應(yīng)提供受試者個(gè)體和平均的血藥濃度、藥時(shí)曲線圖（包括半對(duì)數(shù)圖）、PK參數(shù)等，并分析劑量-暴露比例關(guān)系。如果研究中采集了PD指標(biāo)，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)腜K/PD相關(guān)性分析，或者適當(dāng)情況下，PK/PD分析作為單獨(dú)的分析報(bào)告。在研究數(shù)據(jù)充分的情況下，可針對(duì)以下一個(gè)或多個(gè)可能影響PK的相關(guān)因素進(jìn)行分析，如年齡、性別、種族、體重、肝/腎功能不全、基因多態(tài)性、飲食影響、藥物相互作用等。研究報(bào)告應(yīng)能實(shí)現(xiàn)研究目的，能對(duì)創(chuàng)新藥的人體內(nèi)PK特征進(jìn)行初步總結(jié)，分析劑量-暴露比例關(guān)系、藥物體內(nèi)蓄積情況和暴露-效應(yīng)等，為后續(xù)臨床研究提供參考依據(jù)。

       更多PK研究?jī)?nèi)容可參照《化學(xué)藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

       圖4.1 《化學(xué)藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       05

       小結(jié)

       綜上，即為筆者根據(jù)自身參與項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)及在對(duì)指導(dǎo)原則的學(xué)習(xí)基礎(chǔ)之上，總結(jié)的創(chuàng)新藥I期臨床階段的核心試驗(yàn)及具體內(nèi)容。I期臨床試驗(yàn)的開展和結(jié)果，通常對(duì)一個(gè)品種的橫向和縱向發(fā)展都具有明顯的指導(dǎo)意義，一定程度上能反映出品種的開發(fā)潛力。尤其是我國(guó)國(guó)內(nèi)當(dāng)前的創(chuàng)新藥開發(fā)模式之下，對(duì)于I期臨床的要求，更多的體現(xiàn)在臨床資源的運(yùn)營(yíng)以及項(xiàng)目開發(fā)的無(wú)縫銜接。但這往往也反映了另一個(gè)問(wèn)題，就是當(dāng)前國(guó)內(nèi)的I期臨床試驗(yàn)，大都是屬于me-too品種的快速照抄式開發(fā)，偏于SOP，很少在試驗(yàn)中加入額外乃至創(chuàng)新性的臨床開發(fā)策略，且這種思路還會(huì)進(jìn)一步的引入到II、III期當(dāng)中，最終也許能快速上市，但很難尋找到藥物在臨床過(guò)程中的潛在優(yōu)勢(shì)。而這個(gè)所謂的潛在臨床優(yōu)勢(shì)，很可能僅僅是幾個(gè)小臨床即可達(dá)到目標(biāo)，但往往很少有申辦方愿意去嘗試。所以，對(duì)于I期臨床試驗(yàn)的開發(fā)策略，還需要進(jìn)一步加入一些合并研究設(shè)計(jì)和嵌套研究設(shè)計(jì)，以更好更全面的對(duì)品種進(jìn)行了解和開發(fā)，從而實(shí)現(xiàn)在每一個(gè)小試驗(yàn)中均能達(dá)到一定的創(chuàng)新，最終綜合實(shí)現(xiàn)對(duì)I期臨床試驗(yàn)的真正理解和創(chuàng)新。

       參考資料：

       1.《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》

       2.《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》

       3.《健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則》

       4.《化學(xué)藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       5.《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       6.《新藥研發(fā)過(guò)程中食物影響研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       7.《創(chuàng)新藥人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       8.https：//www.cde.org.cn/ichWeb/index.jsp