在美國(guó)FDA專(zhuān)家委員會(huì)（Oncologic Drugs Advisory Committee，簡(jiǎn)稱(chēng)ODAC）建議不直接批準(zhǔn)信達(dá)/禮來(lái)PD-1信迪利單抗的決議一個(gè)多月后，信迪利單抗赴美上市的最終結(jié)果出爐。

       3月24日，信達(dá)生物在港交所發(fā)布公告稱(chēng)，收到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（“FDA”）就信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（“NSCLC”）患者一線(xiàn)治療的新藥上市申請(qǐng)（“BLA”）的完整回覆函。

       FDA于回覆函中表示已完成對(duì)該項(xiàng)BLA的審查，但未能批準(zhǔn)該項(xiàng)申請(qǐng)，與此前2月份召開(kāi)的腫瘤藥物諮詢(xún)委員會(huì)（“ODAC”）會(huì)議的結(jié)果一致?；馗埠邪ㄒ豁?xiàng)額外臨床研究的建議，建議信迪例單抗聯(lián)合化療與一線(xiàn)轉(zhuǎn)移性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行以總生存期為終點(diǎn)、多區(qū)域的非劣效性臨床試驗(yàn)。本公司正與禮來(lái)評(píng)估信迪例單抗于美國(guó)的下一步行動(dòng)。

       這并不是一個(gè)讓人意外的結(jié)果，因?yàn)橐话闱闆r下，F(xiàn)DA都會(huì)遵照ODAC的投票結(jié)果做出判決。

       關(guān)于ODAC此前不建議批準(zhǔn)信達(dá)PD-1的理由，主要?dú)w結(jié)于以下幾點(diǎn)：

       （一）Orient-11試驗(yàn)china-only腫瘤能否適用于美國(guó)患者？

       （二）在沒(méi)有與FDA充分的溝通下，使用不符合美國(guó)的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。

       （三）不符合美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐的對(duì)比組和終點(diǎn)（PFS）。

       更多詳細(xì)報(bào)道，請(qǐng)戳：《14比1！FDA專(zhuān)家委員會(huì)要求信達(dá)/禮來(lái)PD-1增加對(duì)美臨床研究，不建議直接批準(zhǔn)》

       從先前ODAC公開(kāi)審議信達(dá)PD-1的現(xiàn)場(chǎng)來(lái)看，可以看到，F(xiàn)DA對(duì)于PD-(L)1的審批標(biāo)準(zhǔn)越來(lái)越嚴(yán)。

       那么——

       現(xiàn)在FDA已批準(zhǔn)上市的PD-(L)1情況如何？

       排在信達(dá)/禮來(lái)PD-1后面，準(zhǔn)備出海的國(guó)產(chǎn)PD-1未來(lái)又將命運(yùn)如何？

       01 FDA已批準(zhǔn)上市的PD-(L)1

圖片來(lái)源：國(guó)金證券研究

       截至目前，F(xiàn)DA 迄今已批準(zhǔn) 7 款PD-(L)1產(chǎn)品。分別為：

       ①默沙東的Keytruda（PD-1）

       ②BMS的Opdivo（PD-1）

       ③羅氏的Tecentriq（PD-L1）

       ④輝瑞&默克的Bavencio（PD-L1）

       ⑤AZ的Imfinzi（PD-L1）

       ⑥賽諾菲&再生元的Libtayo（PD-1）

       ⑦GSK的Jemperli（PD-1）

圖片來(lái)源：國(guó)金證券研究

       海外PD-(L)1覆蓋的適應(yīng)癥，其中主要以FDA批準(zhǔn)的占多數(shù)。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的7款PD-(L)1覆蓋的適應(yīng)癥超過(guò)85個(gè)，其中主要集中在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等。

       而本次信達(dá)/禮來(lái)PD-1闖關(guān)FDA申報(bào)的正是治療非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合療法。

       因此，即使信達(dá)/禮來(lái)方面計(jì)劃用一個(gè)“顛覆性定價(jià)策略”，希望以?xún)r(jià)格優(yōu)勢(shì)讓美國(guó)患者獲益。FDA方面好像也并不受用樣子，強(qiáng)調(diào)：“不會(huì)考慮藥品定價(jià)或競(jìng)爭(zhēng)的監(jiān)管決策，成本和藥品定價(jià)不應(yīng)作為ODAC會(huì)議的討論主題。”

       也由此，業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為，闖關(guān)FDA的關(guān)鍵之一在于差異化適應(yīng)癥的布局。

       02 FDA收緊PD-(L)1類(lèi)藥物審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)信號(hào)

來(lái)源：NEJM

       如上圖，2021年以來(lái)，在10項(xiàng)PD-(L)1單抗“懸而未決”的加速批準(zhǔn)中，有4項(xiàng)由于響應(yīng)率低而被自愿撤回。其余6項(xiàng)在2021年4月的腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)（ODAC）會(huì)議上進(jìn)行了討論：三項(xiàng)計(jì)劃被撤回；一項(xiàng)轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準(zhǔn)，用于更有限的適應(yīng)癥；另外兩項(xiàng)正在進(jìn)行驗(yàn)證性試驗(yàn)和監(jiān)管審查。

       2022年1月28日，再生元/賽諾菲也宣布自愿撤回Libtayo二線(xiàn)治療化療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性宮頸癌的上市申請(qǐng)（sBLA）。撤回的原因在于兩家公司跟FDA溝通后未能就上市后需要開(kāi)展的確證性臨床研究達(dá)成一致。該項(xiàng)申請(qǐng)于2021年9月28日獲得FDA的優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期是2022年1月30日。

       如今，信達(dá)PD-1被拒絕批準(zhǔn)。

       ……

       這一切都被視作為FDA收緊PD-(L)1類(lèi)藥物審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)信號(hào)。

       同時(shí)，據(jù)悉FDA方面表示：開(kāi)發(fā)更好的PD-(L)1的企業(yè)，應(yīng)該直接將藥物與已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行比較。

       由此，更優(yōu)療效也被視為闖關(guān)FDA的關(guān)鍵因素。

       03 排隊(duì)出海的國(guó)產(chǎn)PD-1

       在信達(dá)pd-1出海折戟后，2022年FDA關(guān)于PD-(L)1的計(jì)劃還有以上幾家（如上表），其中，國(guó)產(chǎn)PD-1排隊(duì)闖關(guān)FDA的還有：

       （一）君實(shí)生物：特瑞普利單抗

       2021年10月31日，君實(shí)生物宣布，F(xiàn)DA已受理特瑞普利單抗兩項(xiàng)鼻咽癌適應(yīng)癥的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）并授予優(yōu)先審評(píng)，同時(shí)不計(jì)劃安排咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議（ODAC）。優(yōu)先審評(píng)的授予意味著原本10個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)時(shí)間將縮短至6個(gè)月，海外上市得以提速。

       據(jù)悉，其擬定PDUFA目標(biāo)審評(píng)日期為2022年4月。

       特瑞普利單抗是全球首 個(gè)獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗。截至目前，美國(guó)FDA沒(méi)有批準(zhǔn)過(guò)任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇。

       此外，特瑞普利單抗已獲美國(guó)FDA用于治療食管癌、黏膜黑色素瘤、鼻咽癌及軟組織肉瘤等4項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。

       并且，美國(guó)FDA還授予特瑞普利單抗2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定。

       （二）康方生物：派安普利單抗

       2021年5月，康方生物派安普利單抗向美國(guó)FDA提交BLA申請(qǐng)，申請(qǐng)適應(yīng)癥為：三線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。

       派安普利單抗是中國(guó)首 個(gè)在FDA的RTOR（實(shí)時(shí)腫瘤審評(píng)）項(xiàng)目下進(jìn)行BLA的PD-1藥物。

       此前，基于派安普利在臨床研究體現(xiàn)出的良好數(shù)據(jù)，派安普利三線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認(rèn)定和快速審批通道資格。

       據(jù)悉，加入RTOR計(jì)劃的藥物，相較過(guò)去快速審評(píng)通道、突破性療法或者孤兒藥等方式，批準(zhǔn)所需時(shí)間將大大縮短，是FDA藥物審評(píng)最快的通道。

       而FDA在RTOR項(xiàng)目下批準(zhǔn)的首 個(gè)腫瘤免疫療法是默沙東的PD-1免疫治療藥物Keytruda（K藥），Keytruda聯(lián)合Lenvima治療子宮內(nèi)膜癌獲批時(shí)間比預(yù)定時(shí)間提前3個(gè)月。

       （三）百濟(jì)神州：替雷利珠單抗

       2021年9月，美國(guó)FDA受理了替雷利珠單抗的新藥上市申請(qǐng)（BLA），用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者。PDUFA目標(biāo)日期為2022年7月12日。

       據(jù)悉，早在2021年1月，諾華就與百濟(jì)神州達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議，諾華獲得替雷利珠單抗在美國(guó)、加拿大、墨西哥、歐盟、英國(guó)、日本等多個(gè)國(guó)家的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利，總交易金額達(dá)22億美元，而百濟(jì)神州獲得的首付款就高達(dá)6.5億美元，刷新了彼時(shí)中國(guó)新藥“出海”首付金額的歷史記錄。

       04 全球PD-（L）1銷(xiāo)售規(guī)模已經(jīng)突破2000億

       之所以全球PD-(L)1入局者如此之多，主要在于其市場(chǎng)蛋糕太大。

       縱觀(guān)全球PD-(L)1類(lèi)產(chǎn)品的銷(xiāo)售情況，從2014年至今，全球PD-(L)1銷(xiāo)售收入從 0.61億美元增長(zhǎng)至約340億美元（約2162億元人民幣），規(guī)模飛速增長(zhǎng)。

       其中，全球市場(chǎng)上，2021年——

       默沙東的Keytruda的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)?yōu)椋?71.86億美元（約1093億元人民幣）；

       BMS的Opdivo的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)?yōu)椋?4.81億美元（約539億元人民幣）；

       羅氏的Tecentriq的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)?yōu)椋?0.8億美元（約259億元人民幣）‘

       賽諾菲&再生元的Libtayo的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)?yōu)椋?.58億美元（約29億元人民幣）。

       可以看到，如今，Keytruda已經(jīng)占據(jù)了全球超一半的市場(chǎng)。而PD-(L)1全球競(jìng)爭(zhēng)格局也已經(jīng)從默沙東K藥和BMS的O藥“兩家獨(dú)大”，到如今K藥和許多廠(chǎng)家“一超多強(qiáng)”的局面。

       而在2021年前獲批的國(guó)產(chǎn)PD-1中：

       信達(dá)生物信迪利單抗2021年的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)?yōu)椋杭s26.59億元人民幣；

       百濟(jì)神州替雷利珠單抗2021年在中國(guó)的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)?yōu)椋杭s16.47億元人民幣；

       君實(shí)生物特瑞普利單抗2021年的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)?yōu)椋杭s15億元人民幣；

       恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗2021年的銷(xiāo)售業(yè)績(jī)暫時(shí)還未披露。

       而2021年之后至今國(guó)內(nèi)獲批的PD-(L)1還有（因此暫未統(tǒng)計(jì)2021年銷(xiāo)售數(shù)據(jù)）：

       康方生物的派安普利單抗（PD-1）;

       譽(yù)衡藥業(yè)的賽帕利單抗（PD-1）;

       康寧杰瑞的恩沃利單抗（PD-L1）;

       基石藥業(yè)的舒格利單抗（PD-L1）；

       復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗（PD-1）。

       整體來(lái)看，照此推算，2021年國(guó)產(chǎn)PD-1銷(xiāo)售規(guī)模僅占全球市場(chǎng)規(guī)模十幾分之一左右，在加速內(nèi)卷的情況下，出海是國(guó)產(chǎn)PD-(L)1的重要選擇。