近日CDE官網(wǎng)顯示，阿斯利康/第一三共的ADC藥物Enhertu在國內(nèi)申報(bào)上市，這意味著HER2 ADC領(lǐng)域的BIC藥物即將登陸國內(nèi)市場，盡管適應(yīng)癥仍然未知，但筆者猜測大概率是HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這點(diǎn)從恩美曲妥珠單抗近期的大幅降價可見一斑。

       01 Enhertu簡介

       Enhertu（DS-8201）由阿斯利康和第一三共聯(lián)合研發(fā)，將人源HER2抗體曲妥珠單抗通過四肽接頭與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑鏈接，靶向癌細(xì)胞，并將藥物遞送至細(xì)胞內(nèi)部。Enhertu可謂引領(lǐng)了新一代ADC藥物的發(fā)展熱潮，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑DXd、高DAR、可剪切Linker的設(shè)計(jì)顛覆了ADC藥物領(lǐng)域。2021年，Enhertu實(shí)現(xiàn)4.26億美元的收入，同比增長123%。

       （1）DXd：Enhertu使用的細(xì)胞毒 藥物為一種創(chuàng)新DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（Topo）Ⅰ抑制劑（DXd），活性是伊立替康（SN-38）的10倍，可干擾DNA復(fù)制、重組和基因表達(dá)。與微管蛋白抑制劑相比，DNA抑制劑具有諸多優(yōu)勢：一方面，細(xì)胞內(nèi)微管蛋白抑制劑的靶標(biāo)數(shù)量遠(yuǎn)超DNA抑制劑的靶標(biāo)數(shù)量，在ADC攜帶相同數(shù)量彈頭進(jìn)入細(xì)胞的情況下，DNA抑制劑能發(fā)揮更好的殺傷作用；另一方面，微管蛋白抑制劑半衰期較長，DNA抑制劑半衰期短，不易在體內(nèi)發(fā)生蓄積。

       （2）DAR：Enhertu的DAR為8，每一個抗體分子上能夠偶聯(lián)8個化療藥物。通過高DAR搭配中等**Payload的組合，不但可以更好地發(fā)揮抗腫瘤作用，而且脫靶**有望降低。

       （3）可剪切Linker：Enhertu的連接子在血液中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可被組織蛋白酶特異性切割?？杉羟蠰inker（Cleavable Linker）一方面可在靶細(xì)胞中被切割，釋放出小分子毒素，對靶細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用；另一方面小分子毒素可透過細(xì)胞膜，進(jìn)入附近低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中，發(fā)揮旁觀者效應(yīng)（bystander effect）。

       圖：Enhertu細(xì)胞毒 藥物和Linker特點(diǎn)

       數(shù)據(jù)來源：第一三共

       FDA批準(zhǔn)：Enhertu于2019年12月20日獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。試驗(yàn)表明，Enhertu治療乳腺癌的ORR達(dá)60.9%，CR達(dá)6%，PR達(dá)54.9%，DoR達(dá)14.8個月，mPFS達(dá)16.4個月。安全性方面，除了常見的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降外，間質(zhì)性肺炎值得關(guān)注。

       2021年1月15日，Enhertu晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn)，成為首 個被批準(zhǔn)治療HER2陽性胃癌的抗體偶聯(lián)藥物。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明， Enhertu治療組 VS 化療組的OS為12.5個月 VS 8.4個月；mPFS為5.6個月 VS 3.5個月；ORR為40.5% VS 11.3%，CR為7.9% VS 0%，PR為32.5% VS 11.3%；mDOR為11.3個月 VS 3.9個月。另一款HER2 ADC藥物Kadcyla（T-DM1）對晚期胃癌已宣布無效，原因可能在于DM1對于結(jié)直腸及大部分胃腸道腫瘤活性較低，不適用于不敏感腫瘤的治療。

       02 國內(nèi)獲批的HER2 ADC一覽

       目前，國內(nèi)已有兩款HER2 ADC藥物獲批上市，分別是羅氏的恩美曲妥珠單抗和榮昌生物的緯迪西妥單抗。此外，浙江醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、嘉和生物等亦深耕于此，HER2 ADC的競爭一觸即發(fā)。

       （1）Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，T-DM1）是一款HER2 ADC藥物，于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，先后獲批HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌和接受新輔助治療后殘存病灶的HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療。2020年1月，T-DM1獲NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為接受紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

       結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上，T-DM1采用曲妥珠單抗，細(xì)胞毒 藥物采用了微管蛋白抑制劑DM1，連接子采用MCC Linker。T-DM1作為早期的ADC藥物，其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)存在不足，在payload的選擇上，DM1**有限，不及同為微管蛋白抑制劑的MMAE和MMAF，縱觀上市的ADC藥物，僅T-DM1采取了DM1作為Payload；此外，由于采用不可裂解的linker，盡管穩(wěn)定性提升，但不具有旁觀者效應(yīng)。

       上市以來，憑借乳腺癌廣泛的患者群體和獨(dú)特的治療機(jī)制，T-DM1全球銷售額持續(xù)攀升，2021年全球銷售額達(dá)21.78億美元，同比增長16%，依然是ADC領(lǐng)域的佼佼者。但在國內(nèi)市場，T-DM1的銷售額難言樂觀，根據(jù)wind醫(yī)藥庫，T-DM1在2020年樣本醫(yī)院銷售額僅1665萬元。售價較高是Kadcyla銷售額不佳的主要原因，但羅氏正積極調(diào)整銷售策略。2022年3月，Kadcyla在國內(nèi)主動降價，降幅超50%，160mg/瓶由27632元降至13184元，100mg/瓶由19282元降至9200元，降幅之大令人咋舌，但考慮DS-8201上市的沖擊，公司的市場策略可謂明智。

       圖：T-DM1結(jié)構(gòu)

       數(shù)據(jù)來源：羅氏

       （2）維迪西妥單抗（RC48）為榮昌生物自主研發(fā)的HER2 ADC藥物，商品名為愛地希。2021年6月，維迪西妥單抗獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。無獨(dú)有偶，2022年1月5日，維迪西妥單抗獲批尿路上皮癌適應(yīng)癥。

       維迪西妥單抗結(jié)構(gòu)包括三部分：

       （1）Disitamab是一種靶向HER2的單克隆抗體。與曲妥珠單抗20.1的EC50相比，Disitamab的EC50僅6.4pM，這意味著Disitamab與HER2的親和力更高，達(dá)標(biāo)劑量有望降低，副作用可能更小。

       （2）Linker采用半胱氨酸偶聯(lián)，均一性較賴氨酸大幅提升。采用可裂解的linker，具有旁觀者效應(yīng)，可更好地發(fā)揮旁殺傷作用。

       （3）Payload為微管蛋白抑制劑MMAE，可阻斷微管蛋白聚合，與DM1相比，MMAE具有更高的膜通透性，理論上具有更強(qiáng)的**。

       圖：維迪西妥單抗結(jié)構(gòu)

       數(shù)據(jù)來源：榮昌生物

       03 HER2 ADC競爭愈演愈烈 誰能脫穎而出

       受全球創(chuàng)新浪潮的沖擊和ADC藥物的更新迭代，HER2 ADC藥物的研發(fā)熱情高漲，一大批生物醫(yī)藥企業(yè)相繼奔赴HER2 ADC藥物創(chuàng)新的戰(zhàn)場。目前，我國已經(jīng)有兩款HER2 ADC藥物獲批上市，DS-8201遞交了上市申請，此外，浙江醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、樂普生物等二十余家企業(yè)深耕于HER2 ADC，這一賽道的競爭可謂愈演愈烈。而當(dāng)產(chǎn)品扎堆后，價格戰(zhàn)似乎在所難免，近期T-DM1主動降價52%，足以窺見這一賽道未來的殘酷性。

       因此，對于制藥企業(yè)而言，與時間賽跑，提升研發(fā)速度，享受先發(fā)優(yōu)勢可謂關(guān)鍵。在美國市場，盡管T-DM1臨床數(shù)據(jù)遠(yuǎn)不及DS-8201，但憑借先發(fā)優(yōu)勢牢牢占據(jù)了乳腺癌市場份額，2021年DS-8201僅實(shí)現(xiàn)了4.26億美元的銷售額，而T-DM1憑借21.78億美元的銷售額依舊傲視群雄。除了研發(fā)速度外，避免適應(yīng)癥扎堆亦是企業(yè)需要思考的重點(diǎn)，榮昌生物的維迪西妥單抗避開了乳腺癌這一熱門靶點(diǎn)，優(yōu)先布局了胃癌和尿路上皮癌，充分凸顯了公司決策的智慧。