在實(shí)體瘤新藥開(kāi)發(fā)中，NSCLC領(lǐng)域一直是新藥開(kāi)發(fā)必爭(zhēng)之地，已上市藥物適應(yīng)癥人群的擴(kuò)充和新靶點(diǎn)的探索，NSCLC的治療格局又將會(huì)快速重塑。
01
第二個(gè)遞交上市申請(qǐng)的KRAS抑制劑
在安進(jìn)的KRAS抑制劑Sotorasib獲得有條件批準(zhǔn)用于G12C突變的NSCLC二線治療后，另一個(gè)同期開(kāi)發(fā)的KRAS抑制劑，Mirati公司的adagrasib，在2022年2月宣布其遞交用于治療KRAS G12C突變肺癌二線治療的上市申請(qǐng)。此次FDA的受理是基于2期KRYSTAL-1研究的結(jié)果，該研究在先前接受過(guò)免疫療法和化療治療、攜帶KRASG12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中開(kāi)展。中位隨訪9個(gè)月時(shí)，Adagrasib治療的客觀緩解率（ORR）為43%，疾病控制率（DCR）為80%。
但這次Adagrasib的審評(píng)周期為10個(gè)月，PDUFA日期為2022年12月14日，而不是之前所期望的6個(gè)月加速審評(píng)，盡管此前已經(jīng)獲得突破性療法的認(rèn)定。這樣不禁會(huì)和此前Sotorasib獲得僅用了5個(gè)月時(shí)間的加速審批進(jìn)行比較，Sotorasib于2020年12月遞交NDA，獲得實(shí)時(shí)審評(píng)（RTOR），并于2021年5月獲批。
Sotorasib的確證性研究 Codebreak-200 試驗(yàn)的結(jié)果將在2022年底公布，與adagrasib PDUFA日期接近，不知是否FDA想等Codebreak-200的結(jié)果進(jìn)行比較。根據(jù)安進(jìn)公布了2021年財(cái)報(bào)，2021年5月份獲批的 Sotorasib 半年銷售額 9000 萬(wàn)美元，下一步兩個(gè)KRAS G12C抑制劑都將在晚期 KRAS G12C 突變結(jié)直腸癌和胰 腺癌進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)。
兩個(gè)KRAS G12C抑制劑在NSCLC、胰 腺癌和結(jié)直腸癌的療效
02
PD-（L）1抑制劑進(jìn)入輔助和新輔助
在NSCLC輔助治療中，2021年10月Atezolizumab成為了第一款上市的NSCLC 輔助PD-（L）1藥物，給羅氏首先占領(lǐng)輔助治療藍(lán)海市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。批準(zhǔn)基于名為IMpower010試驗(yàn)，納入了1005例手術(shù)切除后、鉑類化療后的II-IIIA 期 NSCLC 患者，1：1隨機(jī)使用Atezolizumab或?qū)φ战M最 佳支持性療法（best supportive care）。結(jié)果顯示，相比對(duì)照組，Atezolizumab能顯著降低 II-IIIA 期受試者 34% 的癌癥復(fù)發(fā)與死亡風(fēng)險(xiǎn)，在PD-L1 ≥1% TC 的 II-IIIA 期非小細(xì)胞肺癌患者（n=476）。與 BSC 組的 35.3 個(gè)月（相比，atezolizumab 組的患者未達(dá)到中位 DFS（HR 0.66；p =0.004)。對(duì) PD-L1 TC ≥ 50%和PD-L1 TC 1-49%的II-IIIA 期 NSCLC 患者亞組分析中，DFS HR 分別為 0.43和 0.87。
下一個(gè)進(jìn)展最快的是Pembrolizumab，與Atezolizumab不同之處在于，一是增加了IB期NSCLC受試者；二是聯(lián)合輔助含鉑化療不是必選項(xiàng)，作為分層因素之一；三是主要終點(diǎn)包括無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)的全人群和PD-L1高表達(dá)（TPS ≥50%）人群的DFS。如果能獲得批準(zhǔn)，使用人群使用將更大。2022年1月MSD宣布期中分析結(jié)果顯示，無(wú)論 PD-L1 表達(dá)水平，Pembrolizumab相對(duì)安慰劑顯著改善DFS。對(duì)于PD-L1高表達(dá)人群（TPS≥50%）DFS尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著性差異，試驗(yàn)將繼續(xù)分析PD-L1高表達(dá)人群的DFS和OS。
Durvalumab輔助療法的設(shè)計(jì)與Atezolizumab類似，而Nivolumab的Checkmate-77T試驗(yàn)則是包括了輔助和新輔助。
在NSCLC新輔助治療中Nivolumab成為首 個(gè)獲批的PD-1藥物，于2022年3月4日獲得FDA批準(zhǔn)用于作為NSCLC新輔助療法，批準(zhǔn)基于Checkmate-816 研究達(dá)到無(wú)事件生存期和病理完全應(yīng)答的雙主要終點(diǎn)，其中能達(dá)到EFS終點(diǎn)是關(guān)鍵。
目前在NSCLC新輔助或輔助治療進(jìn)入III期臨床的主要PD-(L)1產(chǎn)品
03
ADC或成為新的靶向藥選擇
ADC開(kāi)始在晚期NSCLC 治療中開(kāi)始顯示出前景，為靶向驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC提供了除TKI外更多治療選擇，第一三共的三款A(yù)DC藥物在NSCLC均獲得突破。
Datopotamab deruxtecan是靶向TROP2 的 ADC，在名為TROPION-PanTumor01 I 期試驗(yàn)結(jié)果顯示，三種劑量在大多數(shù)之前都接受過(guò)三種或三種以上患者的治療【包括含鉑化療（94%）或免疫療法（84%）】均能顯示療效。
Trastuzumab deruxtecan是靶向HER2的ADC，此前已獲批用于HER2陽(yáng)性乳腺癌，在名為DESTINY-Lung01 II 期試驗(yàn)的中期分析顯示，在HER2突變或高表達(dá)人群雖然都顯示療效，但在HER2突變?nèi)巳褐酗@示獲益更高。
Patritumab deruxtecan是靶向HER3的ADC，在公布的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在57名接受patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg）治療的入組患者中，ORR為39%，中位隨訪時(shí)間為10.2個(gè)月時(shí)，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.2個(gè)月，這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)為啟動(dòng)的關(guān)鍵性Herthena-Lung01試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了支持。
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