近日，康寧杰瑞的創(chuàng)新雙抗KN052注射液（PD-L1×OX40）獲NMPA批準(zhǔn)開展臨床研究，適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤治療。KN052可同時(shí)識(shí)別PD-L1和OX40，有效阻斷PD-L1與PD-1的相互作用，并激活OX40信號(hào)通路，一方面阻止腫瘤細(xì)胞的“免疫逃逸”，另一方面增強(qiáng)T細(xì)胞的活化，并減少Treg介導(dǎo)的免疫抑制，協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤活性。

       OX40屬于免疫激活劑靶點(diǎn)，主要表達(dá)于激活的CD4+和CD8+T細(xì)胞表面，和OX40配體結(jié)合可以刺激CD8+T細(xì)胞的活化。考慮到OX40在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用，OX40靶點(diǎn)目前被開發(fā)用于治療自身免疫類疾病和抗腫瘤疾病。

       放眼全球，盡管尚無靶向OX40的藥物獲批上市，但安進(jìn)、羅氏、輝瑞等制藥巨頭紛紛深耕于該靶點(diǎn)，信達(dá)生物、百濟(jì)神州、康寧杰瑞等國(guó)內(nèi)制藥龍頭亦在這一賽道策馬揚(yáng)鞭，爭(zhēng)相競(jìng)速。

       01 OX40靶點(diǎn)簡(jiǎn)析

       在免疫療法的研究中，腫瘤免疫檢查點(diǎn)的研究最為成熟和充分，免疫檢查點(diǎn)是一類免疫抑制性分子，可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞。免疫檢查點(diǎn)藥物主要分為兩大類，一類是以PD-1和CTLA-4為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，另一類是免疫檢查點(diǎn)激活劑，常見免疫檢查點(diǎn)激活劑靶點(diǎn)包括OX40、CD28、CD27、GITR、ICOS等。

       OX40屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族的一員，是表達(dá)于活化的CD4+T、CD8+T細(xì)胞表面的激活性受體。OX40L是OX40的配體，主要表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞（APC），當(dāng)OX40與OX40L結(jié)合后，可激活下游NF-κB、PI3K和PKB通路，從而延長(zhǎng)T細(xì)胞的存活時(shí)間、擴(kuò)展T細(xì)胞記憶、促進(jìn)T細(xì)胞的細(xì)胞殺傷能力。同時(shí)，還可以抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的分化和活性，改善腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用，進(jìn)一步增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的功能。因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為，若PD-1抑制劑的作用類似“松剎車”，則OX-40激動(dòng)型抗體則可發(fā)揮“踩油門”的作用。

       圖：常見的免疫檢查點(diǎn)示意圖

       數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews Clinical Oncology

       02 OX40在研管線

       考慮到OX40在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮的重要作用，OX40靶點(diǎn)目前被開發(fā)用于治療自身免疫病和腫瘤。針對(duì)腫瘤適應(yīng)癥，OX40的開發(fā)思路為OX40激動(dòng)劑，作用機(jī)制為促進(jìn)活化T細(xì)胞的增殖并阻止Treg的免疫抑制活性；針對(duì)自身免疫病適應(yīng)癥，OX40的開發(fā)思路為OX40抑制劑/拮抗劑，有研究表明，表達(dá)OX40的效應(yīng)T細(xì)胞常見于特應(yīng)性皮炎的皮損中，OX40抑制劑目前主要開發(fā)用于特應(yīng)性皮炎的治療。

       （1）OX40拮抗劑——自身免疫病

       有研究表明，在特應(yīng)性皮炎患者的皮膚中，OX40/OX40L表達(dá)出現(xiàn)上調(diào)，并促進(jìn)IL-4驅(qū)動(dòng)的Th2輔助細(xì)胞分化，因此，特應(yīng)性皮炎或與OX40的表達(dá)上調(diào)密切相關(guān)。目前，一批企業(yè)將目光投入OX40拮抗劑的研發(fā)，臨床進(jìn)展居前的產(chǎn)品包括KHK4083、Telazorlimab和KY1005。

       KHK4083/AMG451是協(xié)和麒麟研發(fā)的一款抗OX40全人單克隆抗體，目前處于臨床Ⅲ期，可選擇性地消滅對(duì)特異性皮炎疾病發(fā)展至關(guān)重要的活化T細(xì)胞。KHK4083采用公司專利的POTELLIGENT?去巖藻糖基化技術(shù)生產(chǎn)，以增強(qiáng)其抗體依賴性細(xì)胞**（ADCC）活性。

       2021年2月，KHK4083的Ⅱ期臨床試驗(yàn)獲得成功，研究共納入274例接受局部用藥但未能充分控制病情的中重度特應(yīng)性皮炎患者，研究表明，在第16周時(shí)，所有試驗(yàn)組濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）的改善顯著優(yōu)于安慰劑隊(duì)列，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同年6月，公司與安進(jìn)達(dá)成全球許可協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化KHK4083。

       圖：KHK4083作用機(jī)制

       數(shù)據(jù)來源：協(xié)和麒麟

       Telazorlimab是由Ichnos Sciences研發(fā)的一款OX40抑制劑，可與T細(xì)胞表面的OX40結(jié)合，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的釋放，目前處于臨床Ⅲ期。在臨床Ⅱ期，Telazorlimab展現(xiàn)出良好的臨床療效，在第16周時(shí)，兩個(gè)最高劑量組的濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）改善顯著優(yōu)于安慰劑隊(duì)列。此外，特應(yīng)性皮炎癥狀的緩解即使在Telazorlimab停藥后依然保持。除了特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥外，公司計(jì)劃尋求外部合作伙伴授權(quán)開發(fā)包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的其他自身免疫病適應(yīng)癥。

       圖：Telazorlimab作用機(jī)制

       數(shù)據(jù)來源：Ichnos Sciences

       Amlitelimab（KY1005）是英國(guó)抗體研發(fā)公司Kymab旗下的一款OX40拮抗劑，目前處于臨床Ⅱ期。Amlitelimab通過與OX40L的結(jié)合，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的激活，并促進(jìn)Treg細(xì)胞的擴(kuò)增，對(duì)自身免疫病具有潛在的治療作用。在Ⅰ期健康受試者的臨床研究中，Amlitelimab對(duì)于由T細(xì)胞導(dǎo)致的皮膚炎癥實(shí)現(xiàn)了良好的抑制作用，并展現(xiàn)出較好的安全性。2021年1月，賽諾菲收購Kymab，并將KY1005納入旗下管線。

       圖：KY1005作用機(jī)制

       數(shù)據(jù)來源：Kymab

       （2）OX40激動(dòng)劑——腫瘤適應(yīng)癥

       利用免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑“踩油門”增強(qiáng)T細(xì)胞抗癌作用的原理十分明確，但是臨床進(jìn)展并非一帆風(fēng)順，先前，TeGenero公司靶向CD28的單克隆抗體TNG1412因細(xì)胞因子風(fēng)暴和多器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)令人心有余悸。相較于CD28，4-1BB、OX40等共刺激受體相對(duì)更加安全，原因可能是僅在T細(xì)胞被腫瘤抗原激活時(shí)才能表達(dá)。然而，盡管OX40激動(dòng)劑安全性較好，但目前展現(xiàn)出的臨床療效十分有限，未來的開發(fā)方案或是與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用或雙抗療法。

       MOXR0916是基因泰克旗下的一款OX40激動(dòng)劑，在Ⅰa期臨床試驗(yàn)中，MOXR0916聯(lián)合阿特珠單抗（PD-L1抑制劑）在胰 腺癌、軟組織肉瘤等難治性腫瘤中顯示出良好的耐受性。然而，在Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，僅4%（2/51）的患者獲得部分緩解。在2019年，基因泰克中止了MOXR0916的研發(fā)。

       PF-04518600是輝瑞開發(fā)一款靶向OX40的激動(dòng)性抗體，具有潛在的免疫刺激活性，目前處于臨床Ⅱ期。給藥后，PF-04518600可選擇性結(jié)合并激活OX40，誘導(dǎo)記憶和效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的增殖。在存在腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的情況下，這可能會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)表達(dá)TAA的腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。但輝瑞尚未披露過PF-04518600的臨床數(shù)據(jù)。

       IBI101是信達(dá)生物研發(fā)的一款抗OX40單克隆抗體藥物，擬用于治療多種實(shí)體腫瘤疾病。臨床前研究數(shù)據(jù)證實(shí)，IBI101作用機(jī)制明確，能顯著增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的活化，并介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的清除，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。與已公開的同類靶點(diǎn)抗體相比，IBI101具有更強(qiáng)的活化T細(xì)胞能力和抗腫瘤效果。

       ES-102是一款由科望開發(fā)的，具有“First-in-class”設(shè)計(jì)理念的靶向激活OX40的六價(jià)抗體。其獨(dú)特設(shè)計(jì)使得ES102即便在沒有外源性 交聯(lián)的情況下也能強(qiáng)效激活OX40通路。與傳統(tǒng)的二價(jià)或四價(jià)OX40抗體相比較，ES102具有更強(qiáng)的免疫激活能力，并且已經(jīng)在臨床前顯示出顯著的單藥及聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1抗腫瘤藥效, 同時(shí)在臨床前安全性評(píng)價(jià)中也展現(xiàn)了良好的安全性特征。

       BGB-A445是百濟(jì)神州研發(fā)的一款OX40單抗，與其他進(jìn)入臨床階段的OX-40抗體不同，BGB-A445不阻斷OX40與配體的結(jié)合，保留APC細(xì)胞上的OX40配體信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)可以最 大化T細(xì)胞上的OX40信號(hào)傳導(dǎo)。臨床進(jìn)展方面，BGB-A445單藥和聯(lián)合替雷利珠單抗的劑量遞增研究正在進(jìn)行中 ，單藥和聯(lián)合治療隊(duì)列中均觀察到臨床活性。目前尚無劑量限制性**（DLT）。

       圖：BGB-A445優(yōu)勢(shì)

       數(shù)據(jù)來源：百濟(jì)神州

       （3）OX40雙抗

       鑒于OX40單克隆抗體療效有限，且雙特異性抗體擁有兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，有望增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷**并降低脫靶引起的副作用，因此，一批制藥企業(yè)將目光投向了雙抗藥物的研發(fā)。目前，針對(duì)OX40雙抗藥物，康寧杰瑞、信達(dá)生物等深耕于此。

       KN052是康寧杰瑞研發(fā)的一款PD-L1×OX40雙抗，具有完整Fc功能的野生型IgG1，在MC38細(xì)胞中，KN052顯示出良好的協(xié)同抗腫瘤活性。2022年2月，KN052治療晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)獲國(guó)家藥監(jiān)局IND批準(zhǔn)。

       圖：KN052示意圖

       數(shù)據(jù)來源：康寧杰瑞

       IBI327是信達(dá)生物研發(fā)的一款PD-L1×OX40雙抗，在2020AACR上，信達(dá)生物披露了IBI327的臨床前數(shù)據(jù)，研究顯示，IBI327能誘導(dǎo)免疫激活并改善癌癥免疫療法。

       03 小結(jié)

       OX40屬于免疫激活劑靶點(diǎn)，主要表達(dá)于激活的CD4+和CD8+T細(xì)胞表面，和OX40配體結(jié)合可以刺激CD8+T細(xì)胞的活化?？紤]到OX40在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用，OX40靶點(diǎn)目前被開發(fā)用于治療自身免疫類疾病和抗腫瘤疾病。針對(duì)腫瘤適應(yīng)癥，OX40的開發(fā)思路為OX40激動(dòng)劑，作用機(jī)制為促進(jìn)活化T細(xì)胞的增殖并阻止Treg的免疫抑制活性；針對(duì)自身免疫病適應(yīng)癥，OX40的開發(fā)思路為OX40抑制劑/拮抗劑。

       就OX40拮抗劑而言，賽諾菲、安進(jìn)、協(xié)和麒麟等跨國(guó)巨頭深度布局了自身免疫病賽道，有望為特應(yīng)性皮炎患者提供全新的治療手段。就OX40激動(dòng)劑而言，目前單克隆抗體單藥療法有限，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用方案或進(jìn)一步提升治療效果。部分國(guó)內(nèi)企業(yè)亦布局了雙抗療法，康寧杰瑞的PD-L1×OX40的KN052近期獲批IND。