在女性正常乳房發(fā)育的過(guò)程中需要雌激素的表達(dá)，但是大量的雌激素分泌會(huì)造成體內(nèi)雌激素水平過(guò)高，刺激乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞不斷增殖，最終發(fā)展成雌激素受體（estrogen receptor, ER）陽(yáng)性乳腺癌。而與雌激素恰恰相反的是雄激素，它在表達(dá)時(shí)會(huì)抑制乳腺細(xì)胞的增長(zhǎng)。雄激素受體會(huì)在50%~88%的乳腺癌中表達(dá)，而在雌激素受體表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌中平均表達(dá)率約為75%。
這時(shí)就不得不問(wèn)一個(gè)問(wèn)題：具有抑制乳腺生長(zhǎng)作用的雄激素是否也能被應(yīng)用于雌激素受體表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌的治療呢？在歷史上，曾用過(guò)雄激素來(lái)治療乳腺癌患者，但由于人們技術(shù)水平和對(duì)其認(rèn)知的不足，導(dǎo)致它的**作用限制了其在乳腺癌患者中的臨床應(yīng)用。那時(shí)雄激素療法還很不成熟，而且還會(huì)導(dǎo)致雄性化的副作用，因此弊大于利。
隨著科學(xué)的進(jìn)步，目前對(duì)于雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療是標(biāo)準(zhǔn)療法。然而，耐藥問(wèn)題是內(nèi)分泌治療亟待解決的難題。
如何逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥？隨著雄激素受體調(diào)節(jié)劑（androgen receptor，AR）的不斷進(jìn)步，這條路又重新進(jìn)入了科學(xué)家的視野。
近日，F(xiàn)DA授予Enobosarm (Ostarine)快速通道認(rèn)定，用于治療AR陽(yáng)性、ER陽(yáng)性、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。作為一款新型AR激活劑，Enobosarm有何優(yōu)勢(shì)？
Enobosarm作用機(jī)理
Enobosarm通過(guò)激活A(yù)R與雄激素結(jié)合進(jìn)入連續(xù)高表達(dá)狀態(tài)，使ERα生物活性降低，減少其作用的發(fā)揮從而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖；此外，AR與Enobosarm結(jié)合后可通過(guò)與ERβ啟動(dòng)子區(qū)的ARE結(jié)合相對(duì)上調(diào)ERβ的mRNA及蛋白水平在乳腺細(xì)胞中的表達(dá)，增加ERβ對(duì)ERα產(chǎn)生的拮抗作用并減少p21和cyclin D的表達(dá)，使MCF-7細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期的過(guò)程受阻，最終抑制腫瘤細(xì)胞增生并促進(jìn)其凋亡，遏制乳腺癌進(jìn)展。
Enobosarm可以有選擇性地激活A(yù)R，而不會(huì)與其他類固醇激素受體產(chǎn)生交叉反應(yīng)。已被認(rèn)定為具有強(qiáng)大的安全性，是非男性化的，沒(méi)有肝 臟**，并且沒(méi)有血細(xì)胞比容的變化的一款A(yù)R激動(dòng)劑。
臨床獲益率高達(dá)近80%
在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽，多中心，平行設(shè)計(jì)的2期G200802試驗(yàn)中，研究人員著手研究了每天9 mg（n = 72）或18 mg（n = 64）劑量的口服Enobosarm治療絕經(jīng)后AR陽(yáng)性，ER陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和有效性。
該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為6個(gè)月的臨床獲益率（根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)），關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括客觀緩解率、最 佳總緩解率、影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期(rPFS)和臨床獲益持續(xù)時(shí)間。
主要終點(diǎn)顯示，在每天9mg和18mg Enobosarm AR+組中，具有臨床意義的臨床受益率分別為32%和29%。研究結(jié)束時(shí)，9mg組未達(dá)到（NR）中位臨床受益持續(xù)時(shí)間（8.2個(gè)月到NR），18mg 組為14.1個(gè)月（11.0-16.5個(gè)月）。有完全或部分緩解的AR+患者的最 佳總有效率分別為9毫克和18毫克的35.3%和25.6%。9mg組和18mg組AR+的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.6個(gè)月（2.9～27.5）和4.2個(gè)月（2.8～11）。
研究結(jié)果顯示雄激素受體陽(yáng)性比例超過(guò)40%的患者的總緩解率(ORR)為50%，臨床獲益率（CBR）為79%；21%的患者發(fā)生疾病進(jìn)展。雄激素受體陽(yáng)性比例低于40%的患者ORR為0%，CBR為18%；82%的患者發(fā)生疾病進(jìn)展。
總體而言，Enobosarm的耐受性良好，大多數(shù)觀察到的不良事件為1級(jí)和2級(jí)。在9mg組中有6名患者（8.0%）和10名患者（16.4%）觀察到藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAEs）3-4級(jí)。無(wú)男性化、紅細(xì)胞壓積增加和肝**的報(bào)告。由于9mg和18mg具有相似的療效，但9mg的耐受性稍好，因此enobosarm每日口服劑量為III期研究的推薦劑量。
除了Enobosarm外，比卡魯胺作為一種非甾體抗AR抑制劑，對(duì)AR陽(yáng)性晚期乳腺癌也有一定的治療作用。TBCRC011 Ⅱ期臨床研究共納入51例AR陽(yáng)性、ER/PR陰性的晚期乳腺癌患者（44例為三陰性乳腺癌），主要研究終點(diǎn)是口服比卡魯胺>6個(gè)月的臨床獲益率CBR，結(jié)果顯示，比卡魯胺治療后6個(gè)月的CBR為19%（95% CI：7%~39%），中位PFS為12周（95% CI：11～22周）。
綜上，就目前的這些研究數(shù)據(jù)都表明，對(duì)于AR 陽(yáng)性的乳腺癌患者又將迎來(lái)一種新的治療選擇，雄激素受體調(diào)節(jié)劑或許也會(huì)成為接下來(lái)乳腺癌治療的新方向。讓我們一起期待未來(lái)有更多這類新藥造福乳腺癌患者。
參考來(lái)源：
1.FDA Grants Fast Track Designation to Enobosarm for AR+/ER+ Metastatic Breast Cancer (onclive.com)；
2.https://www.onclive.com/view/survival-advantages-in-metastatic-breast-cancer-move-the-needle-toward-curative-intent-strategies；
3.GUCALP A, TOLANEY S, ISAKOFF S J, et al. Phase Ⅱ trial of bicalutamide in patients with androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative metastatic breast cancer［J］. Clin Cancer Res, 2013, 19(19): 5505-5512.
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