目前，EMs新藥的主要開發(fā)方向集中在抑制雌激素水平的GnRH拮抗劑，如艾伯維Elagolix、輝瑞Relugolix等。此外，涉足女性健康領(lǐng)域的代表企業(yè)還有拜耳和歐加隆。

       女性健康與其他疾病領(lǐng)域相比，受到的關(guān)注和投入的研發(fā)要少得多，經(jīng)常成為制藥公司撤資的領(lǐng)域。目前，仍有大量未滿足的臨床需求，特別是女性慢性疾病。

       子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是指本該生長(zhǎng)在子宮腔內(nèi)的內(nèi)膜細(xì)胞，由于子宮腔通過(guò)輸卵管與卵巢、盆腔相通，使得內(nèi)膜細(xì)胞可經(jīng)由輸卵管進(jìn)入卵巢、盆腔及子宮鄰近區(qū)域異位生長(zhǎng)而造成的疾病。這是育齡期女性較為常見的臨床良性疾病，其發(fā)生率達(dá)10.0%，且呈明顯上升趨勢(shì)。主要癥狀包括嚴(yán)重的月經(jīng)痙攣、性 交疼痛、排尿或排便疼痛、下背部或腹部疼痛，對(duì)女性患者的情緒和整體生活質(zhì)量造成嚴(yán)重?fù)p害。在全球有多達(dá)1.76億女性遭受EMs困擾。

       在臨床上，治療目標(biāo)為更好的控制疼痛從而減少手術(shù)干預(yù)（例如，剖腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)）的次數(shù)，主要通過(guò)口服避孕藥、非甾體類抗炎藥、阿 片類藥物、促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑進(jìn)行控制疼痛。

       01 GnRH 拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)

       目前EMs新藥的主要開發(fā)方向還是集中在抑制雌激素水平的GnRH拮抗劑，艾伯維的Elagolix是首 個(gè)用于中重度子宮內(nèi)膜異位癥的GnRH拮抗劑，于2018年上市。GnRH拮抗劑通過(guò)結(jié)合和阻斷腦垂體中的GnRH受體，減少卵巢的雌激素生成，減少因雌激素刺激而造成的子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜異位癥生長(zhǎng)；此外，還能夠抑制刺激前列腺癌生長(zhǎng)的睪丸睪酮的生成。目前GnRH拮抗劑均有在子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和前列腺癌的批準(zhǔn)。

       Elagolix是艾伯維目前其女性健康領(lǐng)域的主力產(chǎn)品之一，同時(shí)，還有另一款產(chǎn)品Oriahnn膠囊（由Elagolix、雌二醇和醋酸炔諾酮組成）已于2020年5月獲得FDA批準(zhǔn)。2021年艾伯維全年?duì)I收561.97億美元，Elagolix/Oriahnn的銷售額為1.45美元，同比增長(zhǎng)16.7%。

       在GnRH拮抗劑領(lǐng)域最 大的競(jìng)爭(zhēng)來(lái)自于另外兩個(gè)GnRH拮抗劑，輝瑞的Relugolix和ObsEva公司的linzagolix。Relugolix是第一個(gè)用于治療成人晚期前列腺癌的GnRH受體拮抗劑，于2020年12月22日獲批。2020年12月，輝瑞宣布和Myovant公司合作共同開發(fā)，Myovant將獲得高達(dá)42億美元付款，包括6.5億美元的前期付款。

       目前，relugolix 40mg聯(lián)合雌二醇1.0mg和乙酸炔諾酮0.5mg用于治療子宮內(nèi)膜異位癥已經(jīng)遞交上市申請(qǐng)，基于SPIRIT 1和2試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA的PDUFA目標(biāo)審評(píng)日期為 2022年5月6日。

       ObsEva公司的linzagolix最近備受關(guān)注，最新公布的III期試驗(yàn)結(jié)果顯示，200mg QD+激素加回療法（ABT）組在共同主要終點(diǎn)為3個(gè)月時(shí)患者痛經(jīng)和非經(jīng)期盆腔疼痛改善，均相對(duì)于安慰劑組達(dá)到顯著效果。

       三個(gè)GnRH 拮抗劑用于EMs試驗(yàn)結(jié)果

       三個(gè)GnRH拮抗劑目前沒(méi)有進(jìn)行頭對(duì)頭的試驗(yàn)，在橫向?qū)Ρ戎?，三個(gè)藥物在高劑量組療效相當(dāng)，但由于Relugolix和Linzagolix均有與激素聯(lián)合治療，骨密度降低風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)減少。Elagolix的高劑量?jī)H限于六個(gè)月的使用，這也限制了這一慢性病患者的使用時(shí)間，因此，EMs患者需要新的有效且不影響全身激素水平的子宮內(nèi)膜異位癥長(zhǎng)期治療方案。

       02 拜耳探索非激素相關(guān)靶點(diǎn)

       除了艾伯維和輝瑞以GnRH抑制劑進(jìn)入女性健康治療領(lǐng)域外，拜耳無(wú)疑是目前女性健康領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，目前主要已經(jīng)上市的產(chǎn)品為Visanne（dienogest），是一款選擇性孕激素受體激動(dòng)劑。2012年10月，拜耳和Evotec結(jié)成戰(zhàn)略研究聯(lián)盟，目標(biāo)是在5年內(nèi)確定3種用于非性激素治療子宮內(nèi)膜異位癥的小分子臨床候選藥物。

       目前進(jìn)展最快的是P2X3受體拮抗劑——Eliapixant。P2X3受體是嘌呤類受體家族中的配體門控離子通道。研究顯示，P2X3受體的過(guò)度活化與感覺(jué)神經(jīng)元的超敏化（hyper-sensitization）有關(guān)。損傷或感染引發(fā)的氣道和肺部神經(jīng)元超敏反應(yīng)可引起過(guò)度、持續(xù)和頻繁地咳嗽。

       此外P2X3受體還特異性表達(dá)在初級(jí)感受神經(jīng)元上，其高表達(dá)和激活可以導(dǎo)致慢性疼痛模型動(dòng)物的痛覺(jué)敏化，對(duì)生理性和病理性痛覺(jué)調(diào)節(jié)產(chǎn)生變化。在患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性中，異位子宮內(nèi)膜中P2X3受體的表達(dá)升高。P2X3受體拮抗劑的遞送減少了外周痛覺(jué)。并且對(duì)外周疼痛的作用也轉(zhuǎn)化為子宮內(nèi)膜異位癥女性的疾病相關(guān)疼痛途徑在內(nèi)的內(nèi)臟疼痛。

       P2X3受體在感覺(jué)器官的作用

       P2X3受體拮抗劑越來(lái)越收到關(guān)注，主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是MSD的Gefapixant，在2022年1月20日已經(jīng)獲得日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）批準(zhǔn)用于難治性慢性咳嗽的治療，但這一適應(yīng)癥遭到美國(guó)FDA的拒絕。

       從公布出來(lái)的公告看可能還是與安全性有關(guān)，開發(fā)P2X3受體拮抗劑的一個(gè)主要問(wèn)題是脫靶效應(yīng)，特別是與阻斷P2X2/3受體異三聚體相關(guān)的味覺(jué)變化。含P2X3亞基的受體主要在外周感覺(jué)神經(jīng)元上表達(dá)，P2X2受體主要在交感神經(jīng)元上表達(dá)，而P2X3和 P2X2受體在支配舌頭的神經(jīng)纖維上表達(dá)由于單獨(dú)阻斷P2X3受體同源三聚體可以達(dá)到抗傷害功效，并且P2X3和P2X2/3受體的非選擇性阻斷導(dǎo)致人類味覺(jué)感知的變化，因此開發(fā)高選擇性P2X3受體拮抗劑是其潛在的長(zhǎng)期安全和有效的臨床使用的關(guān)鍵。

       除此之外，拜耳還有其他針對(duì)EMs的三個(gè)產(chǎn)品處于I期階段，從目前公布的靶點(diǎn)看來(lái)，都在探尋非激素相關(guān)的靶點(diǎn)。

       拜耳用于EMs開發(fā)處于臨床階段的藥物

       03 分拆后的歐加隆擴(kuò)充管線

       女性健康藥物經(jīng)常成為制藥公司撤資的領(lǐng)域，之前不涉及女性健康管線的公司，大多通過(guò)收購(gòu)或者合作來(lái)進(jìn)行布局，包括此前的艾伯維和拜耳等。雖然在過(guò)去的幾年也有不少專注于女性健康的小型生物制藥公司上市，但歐加隆從默沙東重新單獨(dú)拆分運(yùn)營(yíng)和上市還是備受關(guān)注，其分拆后業(yè)務(wù)上主要涉及女性健康、經(jīng)典品牌醫(yī)院和零售業(yè)務(wù)等。

       2021年11月，歐加隆宣布以高達(dá)約9.54億美元收購(gòu)Forendo制藥，這是自分拆以來(lái)的第三項(xiàng)女性健康交易。主要是獲得用于EMs的處于臨床II期開發(fā)的化合物FOR-6219，是17β-羥類固醇脫氫酶1型（HSD17β1）抑制劑，旨在抑制離體子宮內(nèi)膜異位癥病灶中低效雌酮向高效雌二醇的轉(zhuǎn)化，稱為內(nèi)分泌學(xué)機(jī)制，雌二醇是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位病變擴(kuò)散并導(dǎo)致疼痛的原因。與目前藥物治療以系統(tǒng)性降低雌激素的方案不同，具有在靶組織中局部發(fā)揮作用而不影響全身激素水平的潛在能力，可能可以作為子宮內(nèi)膜異位癥的長(zhǎng)期治療方案。

       I期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在Ia期，F(xiàn)OR-6219單次給藥從2mg到75mg，多次給藥至150mg，每天兩次，在絕經(jīng)后婦女中均顯示安全性良好和耐受。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果與劑量成正比，并在3天內(nèi)血藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)，16-18小時(shí)的半衰期為每日一次給藥提供可能。在Ib期36名絕經(jīng)前健康女性在月經(jīng)增生期FOR-6219給藥14天，觀察到這些絕經(jīng)前婦女經(jīng)歷了持續(xù)正常的排卵月經(jīng)周期——顯示全身雌激素沒(méi)有受到影響。