近日，禮來(lái)/信達(dá)生物PD-1抑制劑Tyvyt（sintilimab，信迪利單抗）在美國(guó)監(jiān)管方面遭遇挫折。根據(jù)國(guó)外生物制藥網(wǎng)站Fierce Pharma的報(bào)道，在咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議召開(kāi)之前，F(xiàn)DA內(nèi)部審查已針對(duì)Tyvyt發(fā)布了一份壓倒性的負(fù)面 評(píng)價(jià)，表明該機(jī)構(gòu)不愿意僅僅根據(jù)中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)考慮批準(zhǔn)一款藥物。

       目前，禮來(lái)/信達(dá)生物正在等待FDA批準(zhǔn)：將Tyvyt聯(lián)合化療，一線治療新診斷的晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。但FDA網(wǎng)站上的一份文件顯示，在FDA審查人員看來(lái)，僅在中國(guó)開(kāi)展的用于支持Tyvyt上述申請(qǐng)的3期臨床試驗(yàn)根本不足以支持在美國(guó)獲得批準(zhǔn)。

       雖然FDA似乎已經(jīng)下定決心拒絕，但該機(jī)構(gòu)現(xiàn)在要求一個(gè)獨(dú)立的腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)（ODAC）在定于周四舉行的會(huì)議上進(jìn)行討論表決。該機(jī)構(gòu)針對(duì)Tyvyt的強(qiáng)硬立場(chǎng)，對(duì)于一些期望以較低價(jià)格進(jìn)軍美國(guó)市場(chǎng)的中國(guó)造癌癥免疫療法，可能是一個(gè)預(yù)兆。

       正如FDA所指出的，被稱(chēng)為Orient-11的Tyvyt試驗(yàn)與默沙東Keytruda等現(xiàn)有檢查點(diǎn)抑制劑的肺癌試驗(yàn)非常相似。不過(guò)，不同之處在于Orient-11僅在中國(guó)進(jìn)行，而不是作為一項(xiàng)全球研究。

       FDA指出，使用來(lái)自單一國(guó)家試驗(yàn)的外國(guó)數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物申請(qǐng)標(biāo)志著“偏離了幾十年來(lái)（多區(qū)域臨床試驗(yàn)）作為藥物開(kāi)發(fā)的一貫方法”。FDA認(rèn)為，考慮到單一國(guó)家的性質(zhì)，Orient-11的結(jié)果不適用于美國(guó)患者。

       更重要的是，這項(xiàng)研究測(cè)量了Tyvyt方案的主要目標(biāo)，即在多大程度上可以延緩腫瘤進(jìn)展或死亡，也就是所謂的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。但是FDA已經(jīng)批準(zhǔn)PD-1/L1抑制劑在相同的環(huán)境下使用，并且在延長(zhǎng)生命方面有更具臨床意義的數(shù)據(jù)。例如，在具有里程碑意義的Keynote-189試驗(yàn)中，將Keytruda與化療聯(lián)合使用，可以將一線非鱗狀NSCLC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低一半?；谶@一發(fā)現(xiàn)和其他試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，Keytruda已被確立為美國(guó)一線轉(zhuǎn)移性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

       FDA采取嚴(yán)厲的語(yǔ)氣，批評(píng)Orient-11試驗(yàn)“在沒(méi)有FDA咨詢(xún)或監(jiān)督的情況下，使用不符合美國(guó)監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)或不符合美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐的對(duì)比組和終點(diǎn)（PFS）”而開(kāi)展。該機(jī)構(gòu)補(bǔ)充稱(chēng)，只有將Tyvyt與經(jīng)批準(zhǔn)的PD-1療法進(jìn)行比較，F(xiàn)DA才能確信這種新藥物的療效。

       FDA之前有過(guò)先例，根據(jù)國(guó)外數(shù)據(jù)批準(zhǔn)藥物，尤其是針對(duì)服務(wù)不足患者群體的新療法。但該機(jī)構(gòu)表示，鑒于多種類(lèi)似藥物都有更成熟的患者生存數(shù)據(jù)，Tyvyt不配擁有“監(jiān)管靈活性”。該機(jī)構(gòu)表示，Tyvyt申請(qǐng)“無(wú)法滿足美國(guó)患者未滿足的需求”。

       禮來(lái)最初于2015年從信達(dá)生物獲得了Tyvyt的許可。在看到Orient-11試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)后，雙方在2020年擴(kuò)大了合作關(guān)系，當(dāng)時(shí)禮來(lái)為T(mén)yvyt的美國(guó)權(quán)利預(yù)付了2億美元。該藥已在中國(guó)被批準(zhǔn)用于多種癌癥適應(yīng)癥，包括一線NSCLC。

       FDA內(nèi)部審查的負(fù)面意見(jiàn)并不令人驚訝。FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur和同事Harpreet Singh在上周五發(fā)表在《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志上的一篇評(píng)論中陳述了同樣的觀點(diǎn)。在這篇文章中，Pazdur和Singh寫(xiě)道：“在全球藥物開(kāi)發(fā)和監(jiān)管協(xié)調(diào)的所謂混亂狀態(tài)（troubled waters）中，真正的橋梁將是MRCT（國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)），而不是單一國(guó)家試驗(yàn)。”

       就禮來(lái)而言，該公司相信“根據(jù)開(kāi)展良好的研究，該藥物的風(fēng)險(xiǎn)效益是顯而易見(jiàn)的”，并且“該研究的結(jié)果確實(shí)適用于美國(guó)人群，”禮來(lái)腫瘤學(xué)總裁Jake Van Naarden在上周四的一次投資者電話會(huì)議上談到Tyvyt和Orient-11時(shí)如是說(shuō)。

       為了支持這一觀點(diǎn)，信達(dá)生物在上周四會(huì)議的簡(jiǎn)報(bào)文件（PDF）中稱(chēng)，Tyvyt在中國(guó)和美國(guó)患者之間引發(fā)了類(lèi)似的生物醫(yī)學(xué)效應(yīng)。此外，該公司指出，F(xiàn)DA對(duì)NSCLC檢查點(diǎn)抑制劑的薈萃分析顯示，非亞裔和亞裔患者的患者生存率和腫瘤進(jìn)展結(jié)果“相對(duì)一致”。

       此外，該公司表示，來(lái)自O(shè)rient-11試驗(yàn)的Tyvyt療效數(shù)據(jù)與其他主要針對(duì)西方患者的抗PD-1/L1試驗(yàn)的數(shù)據(jù)相似。在Orient-11試驗(yàn)中，與單純化療相比，Tyvyt加化療將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了52%；Tyvyt+化療組患者的中位PFS為8.9個(gè)月，而化療組為5個(gè)月。在Keynote-189試驗(yàn)中，Keytruda顯示了類(lèi)似的結(jié)果：Keytruda+化療組的中位PFS為9個(gè)月，而化療組為4.9個(gè)月。

       在更重要的患者生存指標(biāo)方面，截至2021年9月，Tyvyt+化療將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了35%。這一結(jié)果似乎不如Keytruda+化療那么令人印象深刻，在預(yù)先指定的最終分析中，該方案將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了44%。

       盡管如此，禮來(lái)腫瘤學(xué)總裁Jake Van Naarden承認(rèn)，“該機(jī)構(gòu)的立場(chǎng)可能已經(jīng)改變，或者我們可能在幾年前誤解了它。”

       Jake Van Naarden所指的是FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur在2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）會(huì)議上發(fā)表的評(píng)論。在會(huì)上，Richard Pazdur鼓勵(lì)中國(guó)公司通過(guò)在中國(guó)復(fù)制國(guó)外試驗(yàn)，以較低的成本為美國(guó)PD-1/L1領(lǐng)域帶來(lái)競(jìng)爭(zhēng)。當(dāng)時(shí)，Richard Pazdur痛斥西方PD-1/L1開(kāi)發(fā)商的高定價(jià)。

       這一評(píng)論實(shí)際上激發(fā)了將中國(guó)制造的PD-1/L1抑制劑引入美國(guó)的熱情。除禮來(lái)和信達(dá)生物外，諾華后來(lái)還與百濟(jì)神州合作開(kāi)發(fā)tislelizumab（替雷利珠單抗），而EQRx獲得了基石藥業(yè)sugemalimab（舒格利單抗）的獨(dú)家權(quán)利。此外，Coherus Biosciences與君實(shí)生物合作開(kāi)發(fā)toripalimab（特瑞普利單抗），其他公司也達(dá)成了類(lèi)似的交易。

       這些公司要么直言不諱、要么間接表示，他們的產(chǎn)品將以折扣價(jià)進(jìn)軍超級(jí)重磅的美國(guó)免疫腫瘤學(xué)市場(chǎng)。例如，禮來(lái)Van Naarden在周四的電話會(huì)議上就吹噓了其對(duì)Tyvyt的“顛覆性定價(jià)策略”。

       但快進(jìn)到今天，F(xiàn)DA在其內(nèi)部審查文件中特別指出，明確了一項(xiàng)眾所周知的FDA審查標(biāo)準(zhǔn)，盡管這似乎是對(duì)Pazdur在2019年評(píng)論的退步。該機(jī)構(gòu)寫(xiě)道，“FDA可能不會(huì)考慮藥品定價(jià)或競(jìng)爭(zhēng)的監(jiān)管決策，成本和藥品定價(jià)不應(yīng)作為ODAC會(huì)議的討論主題。”

       在即將到來(lái)的會(huì)議上，ODAC成員唯一的問(wèn)題是，在對(duì)Tyvyt做出最終決定之前，是否需要開(kāi)展更多反映美國(guó)人群的臨床試驗(yàn)。FDA不必遵循ODAC的建議，但通常都會(huì)這樣。

       FDA關(guān)于Tyvyt的審查決定，可作為所有其他正在向FDA提交上市申請(qǐng)的中國(guó)制造PD-1/L1產(chǎn)品的基準(zhǔn)。據(jù)FDA統(tǒng)計(jì)，有超過(guò)25項(xiàng)處于不同藥物開(kāi)發(fā)階段的腫瘤學(xué)申請(qǐng)計(jì)劃提交或正在審查，這些申請(qǐng)完全或主要基于來(lái)自中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)。

       文章參考來(lái)源：Eli Lilly, Innovent's PD-1 in troubled waters as FDA review, oncology chief's comments portend likely rejection