對(duì)于小分子化學(xué)創(chuàng)新藥，結(jié)構(gòu)是一切藥物特點(diǎn)的基礎(chǔ)。但，之所以存在如此多的“me-too”藥物，就是因?yàn)橥?lèi)藥物很難逃脫已報(bào)導(dǎo)的本領(lǐng)域技術(shù)人員可推測(cè)的成藥結(jié)構(gòu)范圍。為了即獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，又突破行業(yè)傳統(tǒng)的“me-too”眼光，并同時(shí)具備很高的成藥屬性，大環(huán)結(jié)構(gòu)越來(lái)越多的被應(yīng)用到結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)當(dāng)中，今天就通過(guò)幾個(gè)例子，來(lái)和大家共同感受下大環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)于小分子化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)突破的重要性。

       1.舊事重提 EGFR經(jīng)典結(jié)構(gòu)

       化學(xué)創(chuàng)新藥，結(jié)構(gòu)是一切藥物特點(diǎn)的基礎(chǔ)。但，之所以存在如此多的“me-too”藥物，就是因?yàn)橥?lèi)藥物很難逃脫已報(bào)導(dǎo)的本領(lǐng)域技術(shù)人員可推測(cè)的成藥結(jié)構(gòu)范圍。為了即獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，又突破行業(yè)傳統(tǒng)的“me-too”眼光，并同時(shí)具備很高的成藥屬性，大環(huán)結(jié)構(gòu)越來(lái)越多的被應(yīng)用到結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)當(dāng)中，今天就通過(guò)幾個(gè)例子，來(lái)和大家共同感受下大環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)于小分子化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)突破的重要性。

       每當(dāng)說(shuō)到大環(huán)、扣環(huán)，就不得不說(shuō)說(shuō)肺癌經(jīng)典靶標(biāo)EGFR的2個(gè)重磅藥物，厄洛替尼和埃克替尼，這也是業(yè)內(nèi)人士談環(huán)必談的兩個(gè)結(jié)構(gòu)，我們先溫習(xí)下這兩個(gè)藥物。

       ? 厄洛替尼

       EGFR抑制劑，開(kāi)發(fā)公司為羅氏公司的基因泰克和安斯泰來(lái)，首批時(shí)間為2004年（FDA），商品名Tarceva，該藥臨床主要用于非小細(xì)胞肺癌的治療。Tarceva為口服片劑，每片含25 mg、100 mg或150 mg厄洛替尼。推薦劑量對(duì)于非小細(xì)胞肺癌，每次150 mg，每日1次，空腹服用。

       ?埃克替尼

       開(kāi)發(fā)公司為貝達(dá)藥業(yè)（Beta），首批時(shí)間為2011年（CFDA），商品名為Conmana/凱美納，為EGFR具有敏感基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療。Conmana/凱美納為口服片劑，每片含有125mg埃克替尼；推薦劑量為成人每次125 mg，每日3次。

       那么，以今天的眼光來(lái)看這兩個(gè)結(jié)構(gòu)，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，可能不算很大的突破，但在曾經(jīng)的那個(gè)年代，最終可以開(kāi)發(fā)為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的重磅級(jí)品種，算是很能代表當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)的創(chuàng)新技術(shù)水平。

       2.大環(huán)結(jié)構(gòu)可能產(chǎn)生的技術(shù)效果

       大環(huán)僅僅是為了突破專(zhuān)利嗎？從結(jié)構(gòu)的角度來(lái)說(shuō)，是可以突破新穎性的，但以今天本領(lǐng)域技術(shù)人員的專(zhuān)業(yè)性來(lái)看，很難突破創(chuàng)造性。那么，就必須找到一些意想不到的技術(shù)效果，比如一些其他成藥性特點(diǎn)的突破，下面舉幾個(gè)例子。

       ? 活性舉例

       BACE抑制劑的開(kāi)發(fā)過(guò)程，有研究者對(duì)蛋白進(jìn)行了研究分析，并以此設(shè)計(jì)了大環(huán)環(huán)合結(jié)構(gòu)，活性得到了明顯的提升，如下圖所示。

       圖2.1 大環(huán)結(jié)構(gòu)-活性提升

       ? 選擇性舉例

       下述大環(huán)類(lèi)氨基嘧啶化合物作為多靶點(diǎn)CDK和VEGFR抑制劑具有良好的生物活性，同時(shí)，在大環(huán)骨架連接區(qū)做結(jié)構(gòu)修飾，通過(guò)磺胺基的引入可以影響化合物對(duì)靶點(diǎn)的選擇性，結(jié)構(gòu)如下圖所示。

       圖2.2 大環(huán)結(jié)構(gòu)-選擇性提升

       ? 理化性質(zhì)舉例

       有研究者報(bào)道了JAK2和FLT3大環(huán)抑制劑，適應(yīng)癥指向骨髓纖維化和淋巴瘤；在大環(huán)骨架上進(jìn)行不同的取代基修飾，水溶性得到了很好地提升；當(dāng)然，這個(gè)例子主要是介紹在大環(huán)成環(huán)后，側(cè)鏈的修飾。

圖2.3 大環(huán)結(jié)構(gòu)-理化性質(zhì)提升

       3.大環(huán)結(jié)構(gòu)成功案例

       首先，有研究者對(duì)近10年左右的大環(huán)類(lèi)上市藥物進(jìn)行了梳理（詳見(jiàn)下表），上市品種分布于各個(gè)適應(yīng)癥領(lǐng)域，大家可根據(jù)各自的研究方向進(jìn)行檢索學(xué)習(xí)。

       這里，筆者對(duì)上述幾個(gè)品種及其他臨床在研品種進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹，進(jìn)一步共同學(xué)習(xí)大環(huán)結(jié)構(gòu)獲得成功的案例。

       ? 開(kāi)鏈克唑替尼vs大環(huán)勞拉替尼

       開(kāi)發(fā)公司均為輝瑞，但時(shí)間相差了7年?？诉蛱婺?，首次上市時(shí)間為2011年，為間變性淋巴瘤激酶ALK抑制劑，藥物療效不錯(cuò)，但存在耐藥和難以進(jìn)入中樞的缺點(diǎn)。為此，研制出升級(jí)品種勞拉替尼，于2018年獲批上市。結(jié)構(gòu)優(yōu)化過(guò)程見(jiàn)下圖。

圖3.1 從克唑替尼到勞拉替尼

       ? EGFR大環(huán)抑制劑BI-4020

       開(kāi)發(fā)公司為勃林格殷格翰，最初的先導(dǎo)化合物（IC50為微摩爾級(jí)別）源于三突變EGFR（EGFRdeI19/T790M/C797S）和野生EGFR蛋白對(duì)化合物的篩選，后逐漸優(yōu)化，得到了大環(huán)化合物BI-4020。結(jié)構(gòu)優(yōu)化過(guò)程見(jiàn)下圖。

圖3.2 EGFR大環(huán)抑制劑BI-4020的結(jié)果演變

       ? 凝血因子FXIa抑制劑

       XIa因子是繼Xa因子后，現(xiàn)階段非?；馃岬囊粋€(gè)抗凝領(lǐng)域的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)公司已有很多，并有多個(gè)品種進(jìn)入到臨床，國(guó)內(nèi)跟的也很緊，這里主要介紹BMS公司的咪唑類(lèi)結(jié)構(gòu)，并逐漸以大環(huán)類(lèi)結(jié)構(gòu)開(kāi)發(fā)推進(jìn)。結(jié)構(gòu)優(yōu)化過(guò)程見(jiàn)下圖。

圖3.3 凝血因子FXIa抑制劑的大環(huán)結(jié)構(gòu)

       4.感觸

       綜上，是筆者對(duì)于大環(huán)類(lèi)結(jié)構(gòu)藥物一些初步的掃盲介紹。當(dāng)我們看到品種最終以大環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行開(kāi)發(fā)推進(jìn)的過(guò)程時(shí)，除了專(zhuān)利的突破、成藥性的提升外，還有一個(gè)非常重要的因素常被忽略，那就是分子的可合成性。大環(huán)類(lèi)結(jié)構(gòu)，不僅需要對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)的深入了解、分子結(jié)構(gòu)的空間柔性感知，同時(shí)還要考慮大環(huán)結(jié)構(gòu)的化學(xué)特點(diǎn)、可合成特點(diǎn)，否則對(duì)于一個(gè)藥物化學(xué)研究者來(lái)說(shuō)，很容易逐漸走向眼高手低的道路，脫離現(xiàn)實(shí)而不自知。所以，大環(huán)類(lèi)結(jié)構(gòu)的研究，仍是一條需多學(xué)科共同努力以推進(jìn)藥物結(jié)構(gòu)探索的路徑。

       參考資料：

       1. Design synthesis and biological evaluation of macrocyclic derivatives as TRK nhibitors. Sciencedirect

       2. First macrocyclic 3rd-generation ALK inhibitor for treatment of ALK/ROS1 cancer: Clinical and designing strategy update of lorlatinib. Sciencedirect

       3. 大環(huán)骨架在抗腫瘤藥物研究開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用. CNKI

       4. 大環(huán)小分子藥物. 郭宗儒. CNKI

       5. 大環(huán)化合物在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用及合成策略. CNKI