1

       前言

       輔料是添加到藥品中的發(fā)揮不同功能性、無生理活性的物質(zhì)，包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、掩味劑、穩(wěn)定劑、骨架材料、包衣材料等。輔料在制劑設(shè)計(jì)和開發(fā)過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，是影響藥物安全性和有效性的重要因素。

       選擇輔料時(shí)不僅需要考慮輔料的功能性，還應(yīng)考慮輔料與原料藥（API）之間的相容性，原輔料相容性的好壞直接影響藥物的穩(wěn)定性。藥物的穩(wěn)定性分為物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性：

       物理穩(wěn)定性不涉及藥物分子化學(xué)鍵的改變，通常包括產(chǎn)品外觀、藥物釋放行為、無定形藥物的結(jié)晶、多晶型、口味、片劑抗張強(qiáng)度等方面；

       化學(xué)穩(wěn)定性則主要涉及藥物的降解問題。以下將從輔料的功能性、原輔料的相容性和輔料的易變性等方面介紹固體口服制劑輔料研究相關(guān)的問題。

       2

       輔料的功能性

       下表列出了一些固體口服制劑中常用輔料的功能、作用機(jī)理以及需要關(guān)注的性質(zhì)：

       從上表可知，物料的粒徑是一個(gè)極其重要的參數(shù)。其實(shí)在藥物研發(fā)過程中，原料和輔料的粒徑都極其重要，粒徑對于工藝選擇、參數(shù)設(shè)定和產(chǎn)品質(zhì)量往往會產(chǎn)生關(guān)鍵性影響。因此在日常的開發(fā)中，有必要對每一重要批次使用的原輔料進(jìn)行監(jiān)控。

       此外，輔料還可作為穩(wěn)定劑：如環(huán)糊精的包合作用能減緩藥物的水解、氧化和光降解；對于容易被重金屬催化降解的藥物，可以加入適量EDTA來螯合金屬；對于光不穩(wěn)定的藥物，可以使用遮光的薄膜包衣，或使用環(huán)糊精、染料或有顏色的添加劑來增強(qiáng)穩(wěn)定性。

       3

       原輔料相容性

       原輔料的相互作用主要包括物理相互作用、化學(xué)相互作用和生物相互作用。這些相互作用有時(shí)能提高藥物的療效，降低毒副作用，但同時(shí)也可能對藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生負(fù)面影響，降低藥效甚至產(chǎn)生**。處方前相容性試驗(yàn)?zāi)軌蛑笇?dǎo)我們選擇合適的輔料，及時(shí)發(fā)現(xiàn)原輔料可能發(fā)生的不相容性。同時(shí)，也可以用來評估工藝的可行性，比如濕法制粒和包裝的選擇。另外，隨著藥品監(jiān)管的日趨嚴(yán)格，質(zhì)量與設(shè)計(jì)理念的不斷推進(jìn)，原輔料相容性數(shù)據(jù)也是藥品申報(bào)過程中中必須提供的藥學(xué)研究資料，以證明所選輔料種類和用量的合理性。

       因此，不管從產(chǎn)品質(zhì)量還是從監(jiān)管的角度考慮，在處方開發(fā)前期進(jìn)行充分的原輔料相容性研究都尤為必要。原輔料相容性試驗(yàn)是常規(guī)而又繁瑣的，但前期制定完善的實(shí)驗(yàn)方案能夠減少研發(fā)后期出現(xiàn)穩(wěn)定性問題的幾率或降低解決問題的成本。

       1 原輔料相互作用機(jī)制

       輔料對API穩(wěn)定性的影響主要可從以下幾方面進(jìn)行探討：

       1）輔料會影響體系中的水分含量：水對于原輔料的相容性有重要的影響。水分包含結(jié)合水和非結(jié)合水，結(jié)合水通常是緊緊固定的，一般認(rèn)為不參與反應(yīng)；非結(jié)合水指從環(huán)境中吸附的自由水，有更高的反應(yīng)活性。水分除了直接參與水解，還起到反應(yīng)媒介的作用，增加整個(gè)系統(tǒng)的塑性和分子運(yùn)動性，從而加快反應(yīng)速率。

       2）改變微環(huán)境的pH：輔料的pH對API的化學(xué)穩(wěn)定性有直接影響?？扇苄暂o料的pH可由其溶液測得，而水不溶性輔料的pH可由5%-20%的懸浮液測定。

       3）輔料與藥物的活性官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，下表列出了原輔料結(jié)構(gòu)中存在的容易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的有機(jī)官能團(tuán)：

       4）輔料中含有的易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的雜質(zhì)：如某些合成的高分子材料，如PVP，其聚合反應(yīng)需加入過氧化物作為引發(fā)劑。聚合物長期放置也可能產(chǎn)生過氧化物。下表中列出了部分輔料中存在的易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的雜質(zhì)：

       對原輔料相互作用的理解不是一蹴而就的，很多相互作用在長期的處方、工藝、穩(wěn)定性研究過程中才會慢慢顯現(xiàn)出來。但是處方前充分的評估仍有利于減少后期出現(xiàn)穩(wěn)定性問題的機(jī)率。這需要我們對藥物的降解途徑有充分的了解，對輔料的基本性質(zhì)及其所含雜質(zhì)和雜質(zhì)來源有所知曉。

       2 原輔料相容性的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

       主要介紹固體制劑的原輔料相容性研究。

       原輔料的比例：原輔料比例可以按照最終處方中預(yù)計(jì)使用的比例來設(shè)置，如果不確定預(yù)計(jì)使用比例，也可按照最小藥物-輔料比來模擬最 大的藥物-輔料相互作用可能性。

       樣品制備：原料與輔料的反應(yīng)多發(fā)生在兩者的界面，因此制備樣品時(shí)應(yīng)避免原輔料結(jié)塊，將原輔料共同過篩混勻，以保證充分接觸；

       條件選擇：常規(guī)條件包括高溫、高濕、光照、過氧化物等。

       高溫：一般來說，升高溫度能夠加快反應(yīng)速率，減少試驗(yàn)所需時(shí)間。但是過高的溫度會激發(fā)在藥物在常規(guī)生產(chǎn)、儲存條件下不會發(fā)生的反應(yīng)，產(chǎn)生與制劑無關(guān)的降解產(chǎn)物。從嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕嵌瓤紤]，應(yīng)設(shè)置多個(gè)溫度點(diǎn)來判定降解是否可能在藥劑學(xué)相關(guān)條件下發(fā)生。

       高濕：引入水分的方式包括：

       a. 制備泥漿或混懸液；

       b. 添加固含量20%的水，并密閉；

       c. 將藥物暴露在特定的濕度下。

       機(jī)械壓力：機(jī)械壓力通常是產(chǎn)品生產(chǎn)過程中不可避免的因素，如研磨、壓力等。機(jī)械壓力可能導(dǎo)致藥物的晶格缺陷、無定形化，并進(jìn)一步改變化學(xué)反應(yīng)的速率。

       氧化壓力：如果在前期研究中發(fā)現(xiàn)藥物對氧化敏感，則應(yīng)該設(shè)計(jì)試驗(yàn)充分地研究藥物對氧化的敏感程度，從而找出減緩氧化的方法。研究方法包括：摻雜不同等級的氧化劑，如過氧化氫、金屬雜質(zhì)等；比較藥物在不同氣體氛圍中的穩(wěn)定性：空氣、氧氣、氮?dú)獾?，并加入不同的抗氧劑進(jìn)行研究。

       3 原輔料不相容的解決辦法

       我們主要從外觀、物理形態(tài)、含量和雜質(zhì)測定、光譜和量熱等方面評估原輔料之間的相容性。不相容可能導(dǎo)致以下問題：顏色/外觀改變、機(jī)械性能的損失如片劑硬度、溶出改變、藥效下降、雜質(zhì)增多、物理形態(tài)（晶型等）轉(zhuǎn)變等。

       若出現(xiàn)原輔料不相容的情況，可從以下幾方面尋找解決辦法：

       a. 避免使用，如果該輔料不易用其他輔料代替，可以加入穩(wěn)定劑（如抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑）或者通過調(diào)整工藝降低原料與輔料間的相互作用，減少降解。若處方中使用了有相互作用的輔料，應(yīng)用數(shù)據(jù)來證明處方的合理性。

       b. 若是由于輔料中的雜質(zhì)引起的不相容，可提高輔料的純度和質(zhì)量。目前一些輔料供應(yīng)商可提供較低雜質(zhì)含量的輔料。如含有極少量的醛和過氧化物雜質(zhì)的PEG、聚山梨醇酯、聚維酮和交聯(lián)聚維酮。

       c. 優(yōu)化包裝形式及包材，減少氧氣及水蒸氣滲透。

       4 輔料的易變性

       輔料性質(zhì)的變化會導(dǎo)致不同批次的產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量差異。為了消除這些影響，第一原則是設(shè)計(jì)簡單的處方，使用盡可能少的輔料。輔料性質(zhì)的變化除了會出現(xiàn)在不同規(guī)格的輔料之間，還會因供應(yīng)商、批次的變化而變化。

       不同批次的變化性通常是不好控制的，尤其是當(dāng)輔料的某一性質(zhì)不在供應(yīng)商提供的CoA上時(shí)。如硬脂酸鎂的潤滑性、淀粉的可壓性等。需要注意的是輔料的性質(zhì)不一定完全符合藥典專著對其的描述，甚至與供應(yīng)商提供的分析報(bào)告存在差異，因此有必要收集每一批次輔料的基本性質(zhì)，尤其是用于臨床備樣批次生產(chǎn)的輔料。

       為了避免輔料批間差異性對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響，需注意一下幾點(diǎn)：

       1.確定處方中的關(guān)鍵輔料，以及其發(fā)揮功能的基本原理；

       2.識別出關(guān)鍵物料屬性：CMAs；

       3.了解在藥品開發(fā)過程中經(jīng)常遇到或可能遇到的輔料 QA 變化的范圍；

       4.確定產(chǎn)品的設(shè)計(jì)空間。

       誠然，物料變化可能會影響中間體的性質(zhì)，但不一定會影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。即便影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，也未必會超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。由此可見，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立非常重要，研發(fā)人員應(yīng)充分考慮各方面因素如物料、工藝、法規(guī)、臨床試驗(yàn)等，來推動質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（specifications）的建立。

       5 小結(jié)

       綜上所述，原輔料相容性試驗(yàn)和處方開發(fā)研究指導(dǎo)我們選擇合適的輔料種類、規(guī)格、用量及供應(yīng)商。另外，在處方工藝優(yōu)化的過程中，應(yīng)盡可能地確定輔料和API的關(guān)鍵物料屬性（CMAs），這對于應(yīng)對輔料的易變性以及保證產(chǎn)品的穩(wěn)健性具有重要價(jià)值。當(dāng)然，CMAs的確定需要對處方、生產(chǎn)工藝、原輔料的性質(zhì)以及它們之間的相互作用有充分的了解，這一系列的試驗(yàn)也需要較多的工作量，但是這些工作對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立、控制以及產(chǎn)品的穩(wěn)健性至關(guān)重要。

       參考文獻(xiàn)：

       1.USP<1059>

       2.Excipient Applications in Formulation Design and Drug Delivery - Springer International Publishing (2015)