在國內(nèi)市場內(nèi)卷之下，PD-1出海已經(jīng)成為了新的選擇。不過，PD-1海外上市之路，也并未一帆風(fēng)順，失敗和成功都有可能發(fā)生。

       2022年3月，F(xiàn)DA就將對(duì)信達(dá)生物PD-1的上市審批做出決議。還有一個(gè)多月左右時(shí)間，結(jié)果即將揭曉。然而，在結(jié)果尚未出現(xiàn)前，近日就有機(jī)構(gòu)下調(diào)了信達(dá)生物境外PD-1獲批成功率。

       闖關(guān)關(guān)鍵時(shí)期，信達(dá)生物遭遇這種消息，自然也引發(fā)了市場對(duì)其PD-1產(chǎn)品在美國上市獲批的不確定性表達(dá)憂慮。受此消息，信達(dá)生物連跌兩日，最 大跌幅超20%，股價(jià)創(chuàng)出2020年4月以來新低。截至1月27日收盤，信達(dá)生物股價(jià)再跌9.59%，報(bào)收于33.450港元，總市值489.08億港元。

       01 信達(dá)PD-1能否順利獲批？已有機(jī)構(gòu)下調(diào)成功率

       2021年5月18日，信達(dá)生物和禮來共同宣布美國FDA已經(jīng)正式受理PD-1抑制劑藥物信迪利單抗注射液聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療的新藥上市申請 (BLA)。此次BLA標(biāo)志著信迪利單抗在美國的首 個(gè)新藥上市申請。

       資料顯示，信迪利單抗的上市申請于2021年3月份向FDA遞交，主要是基于國內(nèi)開展的三期臨床ORIENT-11的試驗(yàn)結(jié)果。

       基于隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析是循證級(jí)別最高的證據(jù)。一項(xiàng)納入16個(gè)大型臨床研究、7個(gè)PD-(L)1抑制劑的一線NSCLC薈萃分析顯示：達(dá)伯舒聯(lián)合化療的OS和PFS獲益最多，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降比例和疾病進(jìn)展下降比例分別為41%和49%，數(shù)據(jù)在7款PD-(L)1單抗中療效最優(yōu)。

       并且信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平，均能顯著獲益。達(dá)伯舒向FDA遞交并被受理的BLA是非鱗狀NSCLC一線治療（ORIENT-11研究）的上市申請，該分析顯示信迪利單抗聯(lián)合化療降低死亡進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)40%，為國內(nèi)同類研究中最優(yōu)（非頭對(duì)頭）。

       信達(dá)生物已根據(jù)ORIENT-11研究的入排標(biāo)準(zhǔn)，從美國肺癌患者真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫Flatiron數(shù)據(jù)庫中篩選出577例患者，ORIENT-11研究的基線特征匹配為美國肺癌人群特征，預(yù)測可在美國人群中獲得顯著療效和良好安全性。

       中信證券指出，信達(dá)生物自信迪利單抗提交美國上市申請之后一直跟FDA保持溝通，目前溝通均按照安排好的時(shí)間表在進(jìn)行，預(yù)計(jì)腫瘤藥物咨詢委員會(huì)會(huì)議會(huì)在2022年2月舉行。FDA做出決議的目標(biāo)日期仍然是2022年3月，時(shí)間沒有變化。

       信迪利單抗美國上市獲受理后，不少機(jī)構(gòu)都一片唱好。國金證券直接評(píng)價(jià)其“是中國創(chuàng)新藥的里程碑式突破”，是中國創(chuàng)新藥企在國際核心重磅創(chuàng)新藥領(lǐng)域的牛刀初試。中金報(bào)告則將信達(dá)生物目標(biāo)價(jià)上調(diào)13%至110港元，持“跑贏大市”評(píng)級(jí)。

       然后，這之后的風(fēng)向似乎開始轉(zhuǎn)變。2021年12月，有消息傳出FDA的審批將會(huì)收緊。美國FDA專家Pazduer博士在接受采訪時(shí)表示，新藥獲批僅靠一個(gè)國家的臨床數(shù)據(jù)顯然是有問題的，這和美國在臨床試驗(yàn)中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。

       有報(bào)道稱，日前花旗銀行的電話會(huì)上也透露，美國出于臨床資源和競爭格局，不想再有更多PD-1，此次應(yīng)該不會(huì)同意信達(dá)PD-1獲批。

       另一邊，數(shù)據(jù)顯示，2022年美國FDA還將決定多款中國生產(chǎn)的PD-(L)1產(chǎn)品能否上市，具體有信達(dá)/禮來的信迪利單抗、君實(shí)生物/Coherus的特瑞普利單抗、康方生物的派安普利單抗、百濟(jì)神州/諾華的替雷利珠單。

       似乎是因?yàn)镕DA審批收緊、PD-1競品太多等傳聞太多，市場也開始擔(dān)憂信達(dá)PD-1的海外上市進(jìn)程。

       受利空消息影響，在2022年頭三個(gè)交易日里，信達(dá)生物股價(jià)就跌去了近20%。1月5日午間，信達(dá)生物還發(fā)布澄清公告，隨后公司股價(jià)跌幅收窄。

       2022年1月25日，以瑞銀為主的機(jī)構(gòu)大幅下調(diào)信達(dá)生物目標(biāo)價(jià)。其表示，新版國家醫(yī)保目錄年初起實(shí)施，隨著目錄中的PD-1新價(jià)格公布后，市場對(duì)信達(dá)生物的主要擔(dān)憂仍是PD-1用于治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的美國生物制劑申請?jiān)S可何時(shí)會(huì)獲批。對(duì)此，瑞銀將信達(dá)生物境外PD-1獲批成功率預(yù)期，由100%降至75%。同時(shí)將信達(dá)目標(biāo)價(jià)121.2港元下調(diào)至65港元；隨后，大和研究報(bào)告也表示，重申信達(dá)生物“跑贏大市”評(píng)級(jí)，目標(biāo)價(jià)由67港元下調(diào)28.4%至48港元，該行稱，公司PD-1抑制劑信迪利單抗在美上市仍存不確定性，以及相信不穩(wěn)定因素未完全移除......

       02 審批收緊？FDA本月內(nèi)“拒絕”不斷

       值得關(guān)注的是，2022年1月，外界明顯感覺到FDA審批中“拒絕”的案例比較多，涉及吉利德的CD47單抗magrolimab+阿扎胞苷的聯(lián)合研究、默沙東的gefapixant、輝瑞和OPKO公司生長激素缺乏藥物somatrogon等等。

       1月25日，吉利德科學(xué)宣布由于研究人員報(bào)告的可疑意外嚴(yán)重不良反應(yīng)在各研究組間存在明顯的不平衡，美國FDA已對(duì)該公司CD47單抗magrolimab+阿扎胞苷(azacitidine)的聯(lián)合研究進(jìn)行部分臨床暫停。

       同日，吉利德撤回Zydelig在復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤和復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤中的用途，理由是其未能完成FDA要求的確認(rèn)試驗(yàn)。該藥物此次被撤回是因?yàn)镕DA近期更加關(guān)注未能滿足批準(zhǔn)后試驗(yàn)要求的加速批準(zhǔn)藥物。

       近日，F(xiàn)DA向默沙東用于治療難治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽的gefapixant新藥申請發(fā)出了完整回復(fù)信函。默沙東慢性咳嗽藥物gefapixant遭FDA拒絕批準(zhǔn)。

       日前，輝瑞和OPKO公司生長激素缺乏藥物somatrogon生物制品許可申請?jiān)獾矫绹鳩DA的拒絕，受此利空消息影響OPKO股價(jià)在盤前交易中一度暴跌16%以上。

       1月25日，Incyte公司發(fā)布公告，宣布將撤回PI3Kδ抑制劑Parsaclisib用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）在美國的新藥上市申請（NDA），同時(shí)將終止與Merus公司關(guān)于CD137/PD-L1雙特異性抗體的合作開發(fā)項(xiàng)目。2021年11月，Incyte首次向FDA遞交了Parsaclisib的新藥上市申請。Parsaclisib的國內(nèi)權(quán)益屬于信達(dá)。

       另一邊，有消息稱，美國FDA也在面臨更換領(lǐng)導(dǎo)階段。2022年1月13日，F(xiàn)DA局長候選人 Robert Califf在參議院衛(wèi)生、教育、勞工和養(yǎng)老金（HELP）委員會(huì)的確認(rèn)投票中以 13-8 獲得通過，正在等待參議院全院的提名確認(rèn)程序。

       FDA 局長候選人 Robert Califf 于 2022 年 1 月 13 日在參議院衛(wèi)生、教育、勞工和養(yǎng)老金（HELP）委員會(huì)的確認(rèn)投票中以 13-8 獲得通過，正在等待參議院全院的提名確認(rèn)程序。

       Califf在介紹一些工作承諾中表示，自己的部分工作安排將是為真實(shí)世界證據(jù)（RWE）和真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）開發(fā)額外的系統(tǒng)和政策，并且FDA應(yīng)該“繼續(xù)考適于用途RWD/RWE。”Califf指出了關(guān)于在藥物開發(fā)中使用RWE的現(xiàn)有FDA舉措和最近的指南，并指出需要改進(jìn)上市后證據(jù)的生成。

       目前尚未明確未來FDA的監(jiān)管風(fēng)向是否發(fā)生變化，此變化又是否會(huì)對(duì)信達(dá)PD-1等產(chǎn)品審批產(chǎn)生一系列影響?；诋?dāng)前的市場情緒，機(jī)構(gòu)的推斷等，還不能完全說明什么。關(guān)于后續(xù)審批情況，我們將持續(xù)關(guān)注。