如果說(shuō)FDA在去年6月7日宣布正式加速批準(zhǔn)Aduhelm將其推向了風(fēng)口浪尖，那么接下來(lái)圍繞該藥物發(fā)生的一切就像是電視劇里上演的一系列狗血?jiǎng)∏椤?/p>

       首先是在Aduhelm獲批的短短一個(gè)月內(nèi)，F(xiàn)DA就宣布限制了其標(biāo)簽適用范圍，和之前適用于治療不同病情的阿爾茨海默病相比，Aduhelm被限制用于治療輕度或早期患者。

       要知道，獲批新藥的藥品標(biāo)簽發(fā)生徹底改變的現(xiàn)象十分少見(jiàn)，尤其是在藥物剛剛獲批后的幾周內(nèi)，F(xiàn)DA此舉也在一定程度上是對(duì)自己的打臉。

       這也拉開(kāi)了近半年多狗血?jiǎng)∏榈尼∧?，?duì)Aduhelm進(jìn)行的兩項(xiàng)3期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，除了自相矛盾的有效性數(shù)據(jù)，不良事件也成了當(dāng)時(shí)爭(zhēng)議焦點(diǎn)，在這兩項(xiàng)試驗(yàn)的大劑量Aduhelm中，約有40%的受試者發(fā)生血管源性腦水腫和腦皮層微出血，而安慰劑組只有10%。這一并發(fā)癥在試驗(yàn)中得到了安全控制，但也引起了對(duì)真實(shí)世界安全性的擔(dān)憂。

       Aduhelm不良反應(yīng)事件匯總

       隨后在9月底，F(xiàn)DA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）就記錄到一例75歲患者接受Aduhelm治療后死亡，其被診斷為腦腫脹和出血，或淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）。ARIA是Aduhelm以及其他類似抗體藥物的已知副作用，這些藥物針對(duì)大腦中的**淀粉樣斑塊。ARIA的風(fēng)險(xiǎn)與模糊的臨床試驗(yàn)療效數(shù)據(jù)是批評(píng)者反對(duì)FDA加速批準(zhǔn)Aduhelm的關(guān)鍵原因。

       Aduhelm在歐洲就沒(méi)這么好運(yùn)了，EMA的人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）在第一時(shí)間直接拒絕批準(zhǔn)了其上市申請(qǐng)，給出的理由包括了此前FDA批準(zhǔn)時(shí)飽受爭(zhēng)議的所有點(diǎn)——充滿矛盾的兩項(xiàng)3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及存疑的安全性數(shù)據(jù)，每一條都仿佛在背刺FDA當(dāng)時(shí)做出的決定是多么難以讓人理解。

       而市場(chǎng)端也堅(jiān)決不買帳，多個(gè)醫(yī)院的醫(yī)生拒絕開(kāi)處方并聯(lián)名抵制，再加上時(shí)不時(shí)又會(huì)有專家跳出來(lái)呼吁下架，Aduhelm的開(kāi)發(fā)商渤健的日子絕不好過(guò)，裁員也好，降價(jià)也罷，都沒(méi)有一掃其銷售頹勢(shì)，在上市的第一個(gè)季度內(nèi)，Aduhelm的銷售額僅僅為30萬(wàn)美元，遠(yuǎn)低于之前預(yù)測(cè)的1400萬(wàn)美元，這也為這場(chǎng)狗血?jiǎng)∏橛痔砩狭藵饽夭实囊还P。

       2Biotech財(cái)富生死簿

       作為全球最富庶醫(yī)藥市場(chǎng)的美國(guó)藥物上市的裁判，F(xiàn)DA掌握著一款藥物的生死，換句話說(shuō)，藥企作為藥物的直接受益者，F(xiàn)DA無(wú)疑也掌握著藥企的財(cái)富生死簿。

       在信息轉(zhuǎn)播速度高度發(fā)達(dá)的今天，在過(guò)去的2021年，這句話無(wú)疑得到了進(jìn)一步的印證，尤其是對(duì)于Biotech而言。

       打開(kāi)FDA在2021年批準(zhǔn)的全部新藥榜單不難看出，除了耳熟能詳?shù)妮x瑞、MSD、GSK、AZ等一眾老牌MNC，Biotech們一共貢獻(xiàn)出了超過(guò)30款新藥，占比高達(dá)60%，以Aurinia、Aveo、Leo等生力軍更是迎來(lái)了屬于自己的第一款商業(yè)化產(chǎn)品。

       這倒也是符合目前的新藥研發(fā)趨勢(shì)，在交易、資本建設(shè)和監(jiān)管批準(zhǔn)的高度集中時(shí)期之后，中小型Biotech現(xiàn)在正面臨后新冠時(shí)代的全新挑戰(zhàn)和大把機(jī)會(huì)。從數(shù)據(jù)也不難看出全球的Biotech公司正處在高速發(fā)展的快速道路上，在2018年前在正在進(jìn)行的8000多個(gè)活躍臨床項(xiàng)目中，其中就有約84%來(lái)自小型或中型申辦方。

       Biotech們的主要賽道主要集中在免疫腫瘤學(xué)、罕見(jiàn)病以及**類疾病，新興細(xì)胞與基因療法也眾多出自Biotech之手，這對(duì)FDA來(lái)說(shuō)也提出了不小的監(jiān)管以及審評(píng)挑戰(zhàn)。數(shù)據(jù)顯示，新興療法在臨床試驗(yàn)后的平均批準(zhǔn)幾率已經(jīng)低于10%，Biotech的成功率略高一些，約為17%。

       而這不足五分之一的成功率，是Biotech對(duì)自身命運(yùn)的一次豪賭，也是其與FDA的正面博弈。

       美國(guó)歷史上能夠從Biotech如何成長(zhǎng)為Big pharma的企業(yè)其實(shí)是鳳毛麟角，只有Amgen（安進(jìn)）和Biogen（渤?。┩瓿闪巳A麗轉(zhuǎn)身，如果不是后面上演的狗血?jiǎng)∏?，在Aduhelm獲批的當(dāng)天，Biogen股價(jià)在復(fù)牌后直線拉升，漲幅一度高達(dá)60%，收盤價(jià)漲幅38%，市值達(dá)到600億美元，猛漲160億美元。

       這就是FDA批準(zhǔn)新藥的巨大魔力，一旦Biotech的新藥上市申請(qǐng)獲批，手握一兩款商業(yè)化產(chǎn)品，無(wú)論是完成IPO上市進(jìn)一步提升市值，抑或是完成自我升級(jí)同Bigpharma商業(yè)化合作，都會(huì)擁有十足的底氣，手握現(xiàn)金流才是發(fā)展的硬道理，從新冠疫情中脫穎而出的Moderna、科興中維、BioNtech都足以印證這一點(diǎn)。

       但畢竟成功的概率甚小，有很多Biotech在經(jīng)歷過(guò)千軍萬(wàn)馬過(guò)獨(dú)木橋的艱難險(xiǎn)阻之后，仍舊倒在了臨門一腳上，被FDA下了死亡通牒。

       上一年度最受人關(guān)注的萬(wàn)春醫(yī)藥就遭遇了厄運(yùn)，2021年12月1日，萬(wàn)春醫(yī)藥宣布收到FDA關(guān)于新藥上市申請(qǐng)的完整回復(fù)函（CRL）。FDA表示已經(jīng)完成了對(duì)公司新藥普那布林申請(qǐng)的審查，但不能以目前的形式批準(zhǔn)普那布林，要求進(jìn)行第二項(xiàng)注冊(cè)臨床，以獲得充分證據(jù)來(lái)支持新藥獲批。

圖片來(lái)自萬(wàn)春醫(yī)藥官網(wǎng)公告

       消息一出，萬(wàn)春醫(yī)藥股價(jià)暴跌61%，市值僅剩1.93億美元，而這一頹勢(shì)一直持續(xù)到了2022年，first-in-class藥物開(kāi)發(fā)本就充滿艱辛，未來(lái)萬(wàn)春醫(yī)藥將如何應(yīng)對(duì)也值得所有人期待。

       3將迎更多中國(guó)面孔

       和FDA監(jiān)管的美國(guó)市場(chǎng)一片欣欣向榮相比，大洋彼岸的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)則多了幾分荒涼。

       醫(yī)保談判各種上熱搜固然贏得了社會(huì)各界的一眾叫好，但其卻極大程度上壓縮了創(chuàng)新藥的利潤(rùn)空間和市場(chǎng)前景。PD-1藥物價(jià)格跌入谷底固然極大提高了患者用藥可及性，但也引發(fā)官方和資本市場(chǎng)釋放靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)同質(zhì)化嚴(yán)重的消極信號(hào)。除了PD-1之外，CAR-T、ADC等藥物以及Claudin18.2、CD47等靶點(diǎn)均有此趨勢(shì)，內(nèi)卷成了當(dāng)下關(guān)于創(chuàng)新藥的最熱門詞匯。

       如何破除內(nèi)卷？除了尋求差異化之外，唯有出海才可以殺出重圍成為了眾多國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)的共識(shí)。而作為行業(yè)毋庸置疑的標(biāo)桿以及創(chuàng)新藥的商業(yè)沃土，F(xiàn)DA監(jiān)管下的美國(guó)市場(chǎng)自然成為了出海第一站。

       但出海之路，也暫時(shí)比想象的艱難了一些。

       2021年11月，傳奇生物發(fā)布公告稱，收到美國(guó)FDA通知其研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽（Cilta-cel）在美國(guó)PDUFA的審批期限將由原定的2021年11月延期至2022年2月28日。據(jù)其釋放的信號(hào)可知，F(xiàn)DA此次延期不涉及臨床數(shù)據(jù)層面，換句話說(shuō)，Cilta-cel的臨床試驗(yàn)結(jié)果在FDA的認(rèn)可度還是沒(méi)問(wèn)題的，在此也可以對(duì)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的首 個(gè)中國(guó)自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品有更多的期待。

       接下來(lái)的萬(wàn)春醫(yī)藥和開(kāi)拓藥業(yè)就接連遭遇了厄運(yùn)。先是2021年12月，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)普那布林上市要求進(jìn)行第二項(xiàng)注冊(cè)臨床，以獲得充分證據(jù)支持重度中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）適應(yīng)癥的獲批，緊接著開(kāi)拓藥業(yè)宣布普克魯胺治療新冠美國(guó)三期臨床中期分析數(shù)據(jù)未達(dá)到主要終點(diǎn)，后續(xù)將調(diào)整入組標(biāo)準(zhǔn)為高風(fēng)險(xiǎn)患者人群，消息一出開(kāi)拓藥業(yè)股價(jià)下跌超過(guò)60%。

       接下來(lái)就是萬(wàn)眾期待的幾大PD-1藥物，關(guān)于PD-1的分析可能三天三夜也難以描述完全，但在今年3月，進(jìn)度最快的信達(dá)就將迎來(lái)第一輪FDA大考。

       從表面上看，目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了8款類似藥物，光是從藥品本身審評(píng)角度而言并不算新，預(yù)計(jì)技術(shù)審評(píng)難度也不算太大，但和其他幾款PD-1藥物不同的是，信達(dá)本次BLA申請(qǐng)主要是依靠中國(guó)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行的。

       不久前，美國(guó)FDA專家Pazduer博士又在會(huì)議上表示，新藥獲批僅靠一個(gè)國(guó)家的臨床數(shù)據(jù)，比如只靠中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)，顯然是有問(wèn)題的，這和美國(guó)在臨床試驗(yàn)中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。他的觀點(diǎn)被解讀成FDA可能會(huì)對(duì)臨床數(shù)據(jù)完全來(lái)自中國(guó)的新藥收緊審核。

圖片來(lái)源：Evaluate以及藥智數(shù)據(jù)

       由上表也可以看出，幾家中國(guó)藥企采用的申報(bào)方式以及申報(bào)適應(yīng)癥都各不相同，信達(dá)采取的是正常的BLA申請(qǐng)，在PDUFA日起生效之前會(huì)和FDA召開(kāi)專家咨詢委員會(huì)，目前就信達(dá)釋放出來(lái)的信號(hào)還是較為積極的?？捣?正大天晴是兩家國(guó)內(nèi)明星藥企聯(lián)合，采用的是RTOR（實(shí)時(shí)腫瘤審評(píng)）申報(bào)BLA上市，這也是目前FDA藥物審評(píng)通道中最快的，但其主要也是基于國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)，因此也有和信達(dá)一樣的問(wèn)題。君實(shí)因?yàn)榫吞厝鹌绽麊慰股暾?qǐng)了包括突破性療法、優(yōu)先審評(píng)等通道，因此可以滾動(dòng)進(jìn)行上市申報(bào)。盡管百濟(jì)神州在速度上較慢，但因?yàn)殛P(guān)鍵支持試驗(yàn)為全球global 3期，所以在理論上是有彎道超車的希望的。

       內(nèi)卷也好，me-too藥物扎堆也罷，還是有越來(lái)越多的藥企選擇走出舒適圈，而今年的重要性對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)也是不言而喻的，真正的創(chuàng)新藥國(guó)際化第一場(chǎng)大考，也正在等待FDA的最終審判。

       4道阻且艱

       除了要幫助解決棘手的疫情以及面對(duì)更多來(lái)自中國(guó)的新面孔以外，相信再度出馬的Rob Califf和他率領(lǐng)的FDA在2022年也不會(huì)特別輕松。

       FDA在1992年創(chuàng)立的加速批準(zhǔn)審評(píng)計(jì)劃在過(guò)去的一年又再度成為了眾矢之的。其實(shí)加速審評(píng)的最初目的是根據(jù)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)，加快用于治療未竟醫(yī)療需求的嚴(yán)重疾病的藥物的批準(zhǔn)，其出發(fā)點(diǎn)是遵循了FDA解決未滿足臨床需求的原則。

       但在去年卻有些事與愿違，此前一項(xiàng)研究中就聲明FDA之前通過(guò)使用替代終點(diǎn)的加速審批程序批準(zhǔn)的癌癥藥中，只有20%最終在后來(lái)的確證性試驗(yàn)中提高了總生存率。換句話說(shuō)，盡管加速審評(píng)提升了藥物可及性，但從很大程度上也浪費(fèi)了時(shí)間以及社會(huì)資源。

       不巧的是，PD-1正是這一制度的最 大受益者，上一年度FDA批準(zhǔn)的Jemperli也屬于加速批準(zhǔn)，2015年以來(lái)，獲得加速批準(zhǔn)的PD-1/L1藥物占了獲得加速審批癌癥藥物的一半。

       可能FDA也意識(shí)到了這一點(diǎn)，并對(duì)PD-1進(jìn)行了秋后算賬，有10個(gè)根據(jù)應(yīng)答率獲得加速批準(zhǔn)四款PD-1/L1藥物在上市后的驗(yàn)證性臨床研究都沒(méi)能都未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法，因此BMS、默沙東、羅氏、阿斯利康等公司紛紛開(kāi)始自愿撤回了各自PD-1/PD-L1抗體未能通過(guò)的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥。

       盡管FDA已經(jīng)通過(guò)各種途徑表示在今后會(huì)對(duì)藥物加速批準(zhǔn)后驗(yàn)證性臨床研究更加嚴(yán)格，但還是經(jīng)受了各類質(zhì)疑，最近獲得廣泛支持的觀點(diǎn)指出FDA 應(yīng)該把最終確定驗(yàn)證性試驗(yàn)的方案作為加速批準(zhǔn)的條件之一，而負(fù)面的驗(yàn)證性試驗(yàn)數(shù)據(jù)將自動(dòng)觸發(fā)將藥物從市場(chǎng)上撤回的決定。

       FDA需要對(duì)加速批準(zhǔn)審評(píng)制度進(jìn)行重塑嗎？這又是一個(gè)老生常談的問(wèn)題。

       除了美國(guó)國(guó)內(nèi)審評(píng)積壓和審查策略需要改進(jìn)外，美國(guó)FDA對(duì)海外市場(chǎng)的監(jiān)管困境也亟須解決。隨著產(chǎn)品復(fù)雜程度越來(lái)越大，新興細(xì)胞基因產(chǎn)品監(jiān)管也面臨著各種問(wèn)題，2022年FDA在海外面臨的問(wèn)題仍然難以克服。

       盡管在疫情期間FDA接連發(fā)布了對(duì)海外市場(chǎng)的監(jiān)管相關(guān)指南，并采用數(shù)字技術(shù)和遠(yuǎn)程工具結(jié)合的方式進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)管，此外其也釋放出會(huì)逐步恢復(fù)境外現(xiàn)場(chǎng)檢查的信號(hào)，但隨著美國(guó)疫情的進(jìn)一步爆發(fā)，這個(gè)問(wèn)題又成了一個(gè)未知數(shù)。不能派人親自檢查，監(jiān)管進(jìn)度以及數(shù)據(jù)真實(shí)性必然會(huì)造成相關(guān)影響，引發(fā)出的信任危機(jī)也難以忽略。

       此外，去年爆火的美劇成癮劑量直接揭示了FDA之前對(duì)阿 片類藥物奧施康定的審評(píng)丑聞，而目前盡管FDA加大了管控力度，但仍然有些于事無(wú)補(bǔ)，據(jù)報(bào)道從疫情開(kāi)始的2020年4月到2021年4月，阿 片類藥物又奪去了超過(guò)10萬(wàn)人的生命，F(xiàn)DA作為監(jiān)管者自然也是難辭其咎。

       盡管面對(duì)著重重壓力，但2022年，F(xiàn)DA審評(píng)江湖的故事，仍在繼續(xù)……

       參考資料：

       1.FDA 2021年年度藥物審評(píng)報(bào)告；

       2.The Future of Emerging Biopharma and Biotech-Almac;

       3.2022 forecast: Can the FDA whittle down its manufacturing site inspection backlog next year?

       4.Op-ed: 5 unsettled issues a Califf-run FDA will need to tackle in 2022 and beyond

       US FDA’s 2021 Novel Approvals: A Closer Look

       5.Pharmas on One Page With Action Plan to Solve COVID-19 Together. BioCentury. Published 2020. Accessed April 26, 2021