2021年可謂國內(nèi)CAR-T細胞療法的元年，復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液相繼獲批上市，為晚期血液腫瘤患者提供了全新的治療手段。
放眼全球，F(xiàn)DA于2021年亦批準了兩款CAR-T細胞療法的上市申請，包括首 款靶向BCMA的CAR-T療法Abecma。對于CAR-T療法，我們一方面驚嘆于細胞療法取得的卓越技術(shù)進步；另一方面，面對如此高昂的售價，難免不對其未來的商業(yè)化預期存在擔憂。歸根結(jié)底，技術(shù)的進步是否能轉(zhuǎn)化為商業(yè)化的成功。
全球6款CAR-T療法上市
2021年FDA批準2款
據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至2021年12月29日，全球已批準6款CAR-T細胞療法上市，其中FDA批準了5款，有2款獲NMPA批準；包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T細胞療法。2021年，F(xiàn)DA先后批準了Breyanzi和Abecma的上市申請，前者是一款CD19CAR-T，后者為一款BCMACAR-T。
表1：全球上市CAR-T療法一覽
（1）Breyanzi（lisocabtagenemaraleucel，JCAR017）是BMS旗下一款靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品，2021年2月，美國FDA批準Breyanzi用于彌散性大B細胞淋巴瘤成年患者的治療（DLBCL）。Breyanzi通過一個CAR結(jié)構(gòu)靶向CD19的表達，該結(jié)構(gòu)包括一個用于T細胞增殖和保存的4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域，一個CD3-zt細胞激活結(jié)構(gòu)域，以及一個用于抗原特異性的抗CD19單鏈可變片段靶向結(jié)構(gòu)域。Breyanzi定價為41.03萬美元。
Breyanzi的獲批上市基于TRANSCENDNHL001臨床試驗。試驗結(jié)果表明，在可評估療效的192例DLBCL患者中，73％實現(xiàn)緩解，其中完全緩解率為54％，部分緩解率為19％。所有產(chǎn)生應答的患者中，中位緩解持續(xù)時間為16.7個月；對于最 佳應答為PR的患者，中位緩解持續(xù)時間為1.4個月。安全性方面，46%的患者出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征（CRS），其中3級及以上CRS發(fā)生率達4%。35%的患者發(fā)生了神經(jīng)**（NT），其中3級及以上NT發(fā)生率達12%。
（2）Abecma（idecabtagenevicleucel，bb2121）是BMS和Bluebird公司聯(lián)合開發(fā)的、首 個獲批上市的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法。2021年3月，Abecma獲FDA批準用于既往接受過四種或更多種療法（包括3類藥物：免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/rMM）的成人患者。Abecma定價為41.95萬美元，行業(yè)內(nèi)預計Abecma銷售峰值為6.29億美元。
Abecma的獲批上市基于名為KarMMa的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗。試驗結(jié)果表明，127名可評估療效人群的總緩解率（ORR）為72%，其中CR達28%，數(shù)據(jù)十分亮眼。安全性方面，3級以上CRS的發(fā)生率達9%，3級以上NT風險達4%。
搶占289億市場
2款CAR-T療法加速獲NMPA批準
2021年是我國CAR-T細胞療法的元年，兩款國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品相繼獲批上市。
根據(jù)弗若斯特沙利文的預測，2021年我國CAR-T市場規(guī)模約為2億元，到2024年將增長至53億元，至2030年市場規(guī)模有望達到289億元。
(1)阿基侖賽注射液是復星凱特2017年初從美國Kite(吉利德旗下公司)引進Yescarta(axicabtageneciloleucel)在中國進行技術(shù)轉(zhuǎn)移，并獲授權(quán)在中國進行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品。2021年6月在中國批準上市，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者，是中國首 個獲批上市的細胞治療類產(chǎn)品。阿基侖賽注射液售價高達120萬元，目前尚未納入國家醫(yī)保目錄。
阿基侖賽注射液DLBCL適應癥的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究ZUMA-1的積極數(shù)據(jù)，一年隨訪結(jié)果顯示：最 佳總緩解率（ORR）為82%，完全緩解率（CR）達到了54%；中位隨訪27.1個月，客觀緩解率、完全緩解率和持續(xù)緩解率分別為83%、58%和39%；隨訪≥4年（中位數(shù)，51.1個月），中位總生存期為25.8個月，4年總生存率達44%。
(2)瑞基奧侖賽注射液是在美國Juno公司JCAR017基礎(chǔ)上，由藥明巨諾自主開發(fā)的一款靶向CD19的CAR-T細胞療法。2021年9月，NMPA批準了瑞基奧侖賽注射液用于治療經(jīng)過二線或以上全身性治療后成人患者的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤。瑞基奧侖賽注射液目前售價為129萬元，尚未納入國家醫(yī)保目錄。
瑞基奧侖賽注射液DLBCL適應癥的獲批基于關(guān)鍵性臨床研究RELIANCE數(shù)據(jù)，試驗結(jié)果表明，在58例可評估有效性的患者中，最 佳客觀緩解率為75.9%，最 佳完全緩解率為51.7%。中位隨訪時間8.9個月，未達到中位OS，6個月DOR、PFS和OS率分別為60.0%、54.2%和90.8%。
賽道擁擠
CAR-T療法路在何方
CAR-T療法可謂是當下創(chuàng)新藥研發(fā)的一個悲壯縮影。
一方面，從技術(shù)的角度，CAR-T療法代表著技術(shù)進步的最前沿陣地，吸引了一批制藥巨頭布局。而前沿的技術(shù)盡管意味著較高的壁壘，但同樣代表著高企的研發(fā)費用。跨國巨頭吉利德科學對CAR-T療法寄予厚望，2017年不惜以119億美元的天價收購KitePharma，并獲得旗下Yescarta的權(quán)益。
然而，另一方面，冰冷殘酷的商業(yè)化現(xiàn)實卻頻頻給創(chuàng)新藥企業(yè)當頭一棒，Yescarta在2020年實現(xiàn)了5.63億美元的全球銷售額，盡管增速明顯，但若將119億美元的收購成本納入考慮，這一銷售數(shù)據(jù)便可謂“慘不忍睹”，甚至距離成本回收亦遙遙無期。
而聚焦國內(nèi)市場，阿基侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液均定出超過120萬元的天價，如何快速銜接研發(fā)與商業(yè)化是藥物上市后企業(yè)需要思考第一要素。且阿基侖賽注射液失利于2021年度醫(yī)保談判，不禁令人惋惜于企業(yè)的商業(yè)化經(jīng)驗，錯失了與后來者拉開距離的絕 佳條件。因此，不得不說，具有中國本土特色的商業(yè)化能力是創(chuàng)新藥企業(yè)下半場必須面對的現(xiàn)實問題。
當然，競爭日趨激烈的研發(fā)管線是懸在每一個細胞療法公司頭上的“達摩克利斯之劍”。據(jù)統(tǒng)計，2020年國內(nèi)開展CAR-T細胞療法的臨床試驗數(shù)量已達到335個，而以CD19為靶點的CAR-T臨床試驗占比超過40%，研發(fā)的扎堆勢必造成商業(yè)化階段的激烈競爭。CD19CAR-T是否會成為下一個PD-1？目前還沒有標準答案，但答案或許在每一個人心中。
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