"2021年6月22日，由復(fù)星凱特生產(chǎn)的國(guó)內(nèi)首 款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品——阿基侖賽注射液獲得批準(zhǔn)上市，宣示我國(guó)開(kāi)始進(jìn)入細(xì)胞治療大時(shí)代，將迎來(lái)CAR-T細(xì)胞療法井噴時(shí)代！

       細(xì)胞治療產(chǎn)品目前屬于非常前沿的產(chǎn)品，在治療癌癥、血液病、心血管病、糖尿病、老年癡呆癥等方面顯示出越來(lái)越高的應(yīng)用價(jià)值，細(xì)胞治療產(chǎn)品作為藥品研發(fā)已成為熱點(diǎn)。"

       2021年12月3日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)正式發(fā)布《基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（成文時(shí)間2021年11月30日），自發(fā)布之日起實(shí)施，體現(xiàn)了我國(guó)監(jiān)管部門(mén)對(duì)基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品的重視和關(guān)注，這是為更好引導(dǎo)和促進(jìn)基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，藥品審評(píng)中心通過(guò)對(duì)行業(yè)調(diào)研、文獻(xiàn)收集和專家咨詢討論會(huì)等工作，在已有《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）的基礎(chǔ)上，根據(jù)目前對(duì)基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品的科學(xué)認(rèn)知，本文對(duì)《基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》相關(guān)法規(guī)政策框架進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

       1 基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管越來(lái)越專業(yè)化

       1 政策制定背景

       中國(guó)藥品審評(píng)體系的完善加速了細(xì)胞治療產(chǎn)品的上市，有助于縮短創(chuàng)新藥、臨床急需用藥的上市時(shí)間。

       2021年6月22日，由復(fù)星凱特生產(chǎn)的國(guó)內(nèi)首 款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品——阿基侖賽注射液獲得批準(zhǔn)上市，宣示我國(guó)開(kāi)始進(jìn)入細(xì)胞治療大時(shí)代，將迎來(lái)CAR-T細(xì)胞療法井噴時(shí)代。監(jiān)管部門(mén)正在努力制定符合細(xì)胞治療產(chǎn)品行業(yè)發(fā)展需求的指導(dǎo)原則，2021年CDE陸續(xù)出臺(tái)覆蓋從臨床前、臨床階段和申報(bào)上市要求多個(gè)階段的技術(shù)指導(dǎo)和監(jiān)管文件，為后續(xù)更多細(xì)胞治療藥物上市提供指導(dǎo)原則和管理規(guī)范，但細(xì)胞治療產(chǎn)品的注冊(cè)和臨床研究有特殊要求，可能存在長(zhǎng)遠(yuǎn)和不可預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)，所以傳統(tǒng)的指導(dǎo)原則可能不完全適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品，故需根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品的特點(diǎn)制定相關(guān)政策法規(guī)。

       我國(guó)針對(duì)基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管發(fā)布了一系列指導(dǎo)原則，如《CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測(cè)研究及非臨床研究考慮要點(diǎn)》（2018年6月發(fā)布）、《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）（2017年12月22日發(fā)布）等。

       歐盟EMA于2020年11月3日更新了《含基因修飾細(xì)胞的醫(yī)用產(chǎn)品的質(zhì)量、非臨床和臨床研究指南》（2021年6月1日生效）（Guideline on quality，non-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modified cells）。該指南為開(kāi)發(fā)和評(píng)估含有基因修飾細(xì)胞的藥物產(chǎn)品提供了指導(dǎo)，涵蓋了基因修飾細(xì)胞治療藥物相關(guān)的質(zhì)量、非臨床和臨床以及藥物警戒和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的建議。

       2 基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品的概念

       根據(jù)我國(guó)新發(fā)布的指導(dǎo)原則——《基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，將基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品定義為是指經(jīng)過(guò)基因修飾（如調(diào)節(jié)、替換、添加或刪除等）以改變其生物學(xué)特性、擬用于治療人類疾病的活細(xì)胞產(chǎn)品，如基因修飾的免疫細(xì)胞（如自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等），基因修飾的干細(xì)胞（如多能誘導(dǎo)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞等）及其來(lái)源的細(xì)胞產(chǎn)品等。

       3 基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品的類型簡(jiǎn)介

       當(dāng)前，基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品包括：

       1.CAR-T細(xì)胞技術(shù)產(chǎn)品：即嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T），如CAR-T和CAR-NK細(xì)胞；

       2.TCR-T細(xì)胞技術(shù)產(chǎn)品：即T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）基因工程化的T細(xì)胞（TCR-T）等；

       3.基因修飾干細(xì)胞：包括多能體細(xì)胞（如造血干細(xì)胞），以及多能干細(xì)胞（人類胚胎干細(xì)胞）。

       2 基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究的主要關(guān)注點(diǎn)有哪些？

       1 非臨床研究目的是什么？

       細(xì)胞經(jīng)基因修飾后會(huì)改變其生物學(xué)特性，同時(shí)也會(huì)帶來(lái)新的安全性風(fēng)險(xiǎn)，如基因編輯脫靶風(fēng)險(xiǎn)、載體插入突變風(fēng)險(xiǎn)、載體重組風(fēng)險(xiǎn)、表達(dá)的轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物的風(fēng)險(xiǎn)等。因此，應(yīng)充分開(kāi)展非臨床研究，收集用于風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估的信息，主要目的有：

       (1)闡明基因修飾的目的、功能以及產(chǎn)品的作用機(jī)制，明確其在擬定患者人群中使用的生物學(xué)合理性；

       (2)為臨床試驗(yàn)的給藥途徑、給藥程序、給藥劑量的選擇提供支持性依據(jù)；

       (3)根據(jù)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，闡明**反應(yīng)特征，預(yù)測(cè)人體可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，確定不良反應(yīng)的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)，為制定臨床風(fēng)險(xiǎn)控制措施提供參考依據(jù)。

       2 非臨床研究的受試物選擇考慮要素？

       (1)非臨床研究所用受試物：應(yīng)可代表臨床擬用樣品的質(zhì)量和安全性，關(guān)鍵性非臨床研究應(yīng)盡可能采用臨床擬用基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品作為受試物。體外、體內(nèi)非臨床研究所使用的樣品均應(yīng)符合相應(yīng)開(kāi)發(fā)階段的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。若后續(xù)制備工藝發(fā)生變更，應(yīng)闡明非臨床使用樣品與臨床擬用樣品的異同及其對(duì)人體有效性和安全性的可能影響。

       (2)特殊情況可考慮采用替代產(chǎn)品：（表達(dá)動(dòng)物同源基因的人源細(xì)胞產(chǎn)品或動(dòng)物源替代細(xì)胞產(chǎn)品），替代產(chǎn)品應(yīng)與臨床擬用產(chǎn)品采用相似的生產(chǎn)工藝，并對(duì)可能影響有效性和安全性的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)進(jìn)行對(duì)比研究，以評(píng)估替代產(chǎn)品與臨床擬用產(chǎn)品的質(zhì)量相似性及其對(duì)非臨床數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)性的影響。

       3 非臨床研究動(dòng)物種屬/模型選擇考慮要素？

       進(jìn)行非臨床體內(nèi)研究時(shí)，應(yīng)盡可能選擇相關(guān)的動(dòng)物種屬/模型。基因修飾細(xì)胞應(yīng)能以其預(yù)期的作用方式在所選擇的動(dòng)物中表現(xiàn)出所期望的功能活性。因此，選擇相關(guān)動(dòng)物時(shí)需要考慮產(chǎn)品的特性以及臨床擬用情況，包括但不限于以下因素：

       (1)動(dòng)物對(duì)基因修飾細(xì)胞及轉(zhuǎn)基因表達(dá)產(chǎn)物的生物學(xué)反應(yīng)與預(yù)期的人體反應(yīng)的相似性；

       (2)動(dòng)物對(duì)異種來(lái)源的基因修飾細(xì)胞的免疫耐受性；

       (3)動(dòng)物病理生理學(xué)特征與擬用患者人群的相似性；

       (4)臨床擬用遞送/給藥方式的可行性。

       4 非臨床有效性與概念驗(yàn)證考慮要點(diǎn)

       均應(yīng)盡可能考慮進(jìn)行體內(nèi)概念驗(yàn)證試驗(yàn)。在設(shè)計(jì)體內(nèi)概念驗(yàn)證試驗(yàn)時(shí)，建議采用疾病模型動(dòng)物。對(duì)于預(yù)期在人體內(nèi)會(huì)長(zhǎng)期存續(xù)或長(zhǎng)期發(fā)揮功能的基因修飾細(xì)胞，如果缺乏相關(guān)的動(dòng)物模型，建議采用替代方法評(píng)估基因修飾細(xì)胞的潛在長(zhǎng)期效應(yīng)，如采用替代產(chǎn)品進(jìn)行體內(nèi)概念驗(yàn)證試驗(yàn)，在足夠的、可行的時(shí)間窗內(nèi)評(píng)估基因修飾細(xì)胞的長(zhǎng)期效應(yīng)。

       5 三種特定類型基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品的藥學(xué)研究特殊考慮

       (1)CAR或TCR修飾的免疫細(xì)胞：

       應(yīng)盡可能采用多種方法評(píng)估其靶點(diǎn)相關(guān)**和脫靶**風(fēng)險(xiǎn)。

       (2)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞產(chǎn)品：

       自身具有致瘤性風(fēng)險(xiǎn)，在體內(nèi)可形成畸胎瘤，一般情況下應(yīng)在首次臨床試驗(yàn)前完成致瘤性試驗(yàn)；若設(shè)計(jì)科學(xué)合理，能夠滿足評(píng)價(jià)要求，也可在持續(xù)時(shí)間足夠長(zhǎng)的**研究中評(píng)估致瘤性風(fēng)險(xiǎn)。

       (3)采用基因編輯技術(shù)制備的細(xì)胞產(chǎn)品：

       進(jìn)行體外在靶和脫靶活性評(píng)估，以確認(rèn)修飾酶或向?qū)NA對(duì)靶基因序列的特異性。在評(píng)估脫靶活性時(shí)，還應(yīng)評(píng)估種屬特異性的差異、細(xì)胞病理生理狀態(tài)的差異或細(xì)胞類型的差異對(duì)非臨床數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)性的影響。必要時(shí)，還應(yīng)分析基因編輯對(duì)細(xì)胞表型和生理功能的潛在影響。

       3 結(jié)語(yǔ)

       非臨床研究的目的在于確定藥品的有效性和安全性，因基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品自身特點(diǎn)，其關(guān)鍵性的挑戰(zhàn)在于如何開(kāi)展非臨床研究？在非臨床評(píng)價(jià)中存在著與傳統(tǒng)小分子藥物和單抗類藥物有較大的不同及特殊的風(fēng)險(xiǎn)考慮。當(dāng)前對(duì)于基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品審批較審慎，《基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的監(jiān)管政策落地實(shí)施，為基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品提供了發(fā)展契機(jī)，引導(dǎo)基因修飾細(xì)胞治療行業(yè)健康發(fā)展。

       參考文獻(xiàn)

       [1] www.cde.org.cn和細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域等

       專欄作家

       滴水司南

       生物醫(yī)藥高級(jí)工程師、執(zhí)業(yè)藥師，自媒體時(shí)代的藥政法規(guī)搬運(yùn)工，堅(jiān)定終身學(xué)習(xí)的目標(biāo)，堅(jiān)持學(xué)用結(jié)合，努力做到知行合一。