積雪草苷是積雪草提取物三萜皂甙的主要成分之一，其分子式為C48H78O19?，F(xiàn)代藥理研究證實積雪草苷具有抗炎、抑制疤痕形成、促進創(chuàng)傷愈合、神經(jīng)保護、抗焦慮、免疫調(diào)節(jié)等作用。

       積雪草苷化學結(jié)構(gòu)圖

       1、抗炎作用機制

       積雪草苷可改善多種炎癥反應，其作用機制與下調(diào)NF-κB通路中IL-6、IL-1β、TNF-α的表達，抑制氧化應激等有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，一方面，積雪草苷可通過抑制 NF-κB 信號通路，下調(diào)一氧化氮（NO）、TNF-α、IL-6的表達，從而發(fā)揮抗炎作用；另一方面，積雪草苷也可通過調(diào)控血紅素加氧酶1（HO-1）信號通路，抑制促炎因子的產(chǎn)生以及過氧化物酶的活性，從而發(fā)揮抗炎作用。積雪草苷可通過抑制NF-κB/p38信號通路來減輕低氧條件引起的炎癥反應，可通過下調(diào)微小核糖核酸-155（miR-155）的表達，上調(diào)細胞因子信號傳導抑制蛋白 1（SOCS1）的表達來減輕高氧條件引起的炎癥反應。

       2、對肝、肺、腎損傷的改善作用機制

       積雪草苷可改善肝、肺、腎損傷，其作用機制與抑制氧化應激炎癥反應、提高抗氧化能力等有關(guān)。研究表明，積雪草苷對膿毒癥肺損傷及膿毒癥急性腎損傷均有改善作用。一方面，積雪草苷可通過上調(diào) PPAR-γ的表達，抑制MAPK、NF-κB信號通路的活性，發(fā)揮改善肺損傷的作用；另一方面，積雪草苷可通過下調(diào)血清中IL-6的表達和腎組織中iNOS蛋白的表達，發(fā)揮改善腎損傷的作用。積雪草苷可改善腎病模型大鼠的腎損傷，其作用機制與上調(diào)突觸素、內(nèi)啡肽、足葉素的mRNA表達，下調(diào)結(jié)蛋白的mRNA表達有關(guān)。通過體內(nèi)外實驗研究積雪草苷對高氧所致肺損傷的改善作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，積雪草苷可通過降低肺損傷模型大鼠血清中髓過氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）含量以及 TNF-α、IL-1β和 IL-6水平，升高總抗氧化（TAOC）水平，來發(fā)揮改善大鼠肺損傷的作用。此外，積雪草苷可通過抑制TNF-α和MAPK的表達來改善肝損傷。

       3、抑制瘢痕增生和修復皮膚損傷作用機制

       積雪草苷可抑制瘢痕增生、修復皮膚損傷，其作用機制與抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原和TNF-α、IL-6、IL-1β的表達以及Wnt/β- catenin信號通路活性，上調(diào)TGF- β1、VEGF、iNOS、MCP-1的表達有關(guān)。

       積雪草苷能夠抑制瘢痕成纖維細胞的增殖，當藥物濃度在0.1～1.0mg /ml 時，成纖維細胞的增殖受到明顯抑制，提示積雪草苷通過抑制成纖維細胞來減少肉芽組織與膠原等細胞外基質(zhì)的合成，從而減少瘢痕形成；同時當積雪草苷在1.0mg /ml 時能抑制瘢痕成纖維細胞的 I 型和Ⅲ型膠原 mRNA表達，這表明積雪草苷能通過減少膠原的產(chǎn)生，降低細胞外基質(zhì)的合成，從而抑制瘢痕的形成。表明積雪草苷可通過抑制過于活躍的成纖維細胞，使其分泌膠原的功能受到抑制，進而起到抑制膠原增生、干預瘢痕形成的作用。

       體外實驗顯示，積雪草苷抑制瘢痕成纖維細胞的增殖作用機制與抑制 RhoA/Rho 激酶Ⅰ（RhoA/ROCKⅠ）信號通路相關(guān)蛋白的表達有關(guān)，也與下調(diào)細胞自分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原以及TGF-β1 mRNA的表達有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在耳瘢痕模型兔中，隨著給藥時間增加，瘢痕面積逐漸縮小，其作用機制與降低TGF-β1的表達水平有關(guān)。積雪草苷可通過下調(diào)Ⅰ、Ⅲ型膠原和 IL-1β、IL-6、IL-8 mRNA 的表達以及上調(diào)Smad7、PPARγ mRNA的表達來抑制家兔增生性瘢痕的形成，且呈劑量依賴關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，負載積雪草苷的同軸納米纖維可通過上調(diào)VEGF、PCNA 和內(nèi)皮細胞黏附分子（CD31）的表達，下調(diào) TNF-α、IL-6的表達，來促進大鼠深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面的愈合。另有研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷還可促進單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）的產(chǎn)生，促進燒傷創(chuàng)面的愈合。

       積雪草苷復合物可減輕糖尿病皮膚潰瘍（DCU）模型大鼠創(chuàng)面炎癥反應，抑制創(chuàng)面細菌生長，促進創(chuàng)面愈合，同時還能上調(diào)VEGF、iNOS、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和 CD34 的表達；其作用機制與下調(diào)Wnt/β-catenin 信號通路有關(guān)。任意皮瓣是在皮膚燒傷和外科修復中的一種常用手段，是按照皮膚缺損情況選擇與受損皮膚部位相似的區(qū)域作為皮瓣，再將皮瓣轉(zhuǎn)移到缺損區(qū)域進行修復，達到修復皮膚缺損的目的。有研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷可增加大鼠皮瓣存活面積，其作用機制與上調(diào)超氧化物歧化酶（SOD）、VEGF的表達，下調(diào)炎癥因子的表達有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，以積雪草苷為原料制備的積雪草苷-海藻酸鈉修復貼、積雪草苷納米乳對皮膚損傷均具有良好的修復效果。

       4、抗阿爾茨海默病作用機制

       積雪草苷可改善阿爾茨海默病（AD），其作用機制與抑制 HUVEC凋亡、TLR4/NF-κB信號通路活性以及炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α的表達有關(guān)。據(jù)文獻報道，積雪草苷可通過降低星形膠質(zhì)細胞中NO的水平以及iNOS mRNA的表達量，從而緩解神經(jīng)性炎癥。積雪草苷能改善Aβ所致血管內(nèi)皮細胞（HUVEC）的損傷，其作用機制與抑制細胞凋亡以及 IL-1、IL-6、TNF-α的表達有關(guān)。積雪草苷對Aβ1-42誘導人腦微血管內(nèi)皮細胞hBMECs凋亡的干預作用發(fā)現(xiàn)，積雪草苷可抑制 hBMECs 細胞凋亡，其作用機制與抑制TLR4/NF-κB信號通路中TLR4、髓樣分化因子 88（MyD88）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）、p-NF-κB p65蛋白的表達和NF-κB的核轉(zhuǎn)移以及TNF-α、IL-6的表達有關(guān)。積雪草苷可在神經(jīng)病變前調(diào)控 Aβ的生成，從而預防 AD的發(fā)生。積雪草苷對 Aβ1-42所致 HUVEC 損傷有保護作用，其作用機制與上調(diào)Bcl-2的表達以及下調(diào)Bax的表達有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷對1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導的AD有明顯的逆轉(zhuǎn)作用，其作用機制與升高 Bcl-2/Bax 比值有關(guān)。而且積雪草苷的血腦屏障穿透能力較強，具有治療神經(jīng)退行性疾病的潛力。

       5、抗纖維化作用機制

       積雪草苷可減輕肺、肝、腎及心臟等多種組織器官的纖維化程度，其作用機制與下調(diào)TGF-β1、CTGF、ALT、積雪草苷T、Hyp的表達有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當積雪草苷的質(zhì)量濃度為400 μg/mL時，對人胚胎皮膚成纖維細胞、人肺成纖維細胞均表現(xiàn)出抑制作用。積雪草苷可通過抑制炎癥細胞因子產(chǎn)生，降低 TGF-β1mRNA 表達水平，發(fā)揮抗纖維化作用。積雪草苷能顯著改善單側(cè)輸尿管梗阻模型大鼠的腎纖維化，其作用機制與下調(diào)腎間質(zhì)結(jié)締組織生長因子（CTGF）、Ⅲ型膠原（ColⅢ）的表達有關(guān)；另外，積雪草苷還能改善大鼠心梗后的心肌纖維化。積雪草苷可減輕大鼠肝組織的纖維化程度，并顯著降低大鼠血清中 ALT、積雪草苷T 水平以及肝組織中 Hyp 水平，表明積雪草苷對免疫性肝纖維化具有改善作用。積雪草苷可改善博萊霉素（BLM）所致大鼠肺纖維化，其作用機制與調(diào)控 TGF-β1/Smad 途徑有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷還可明顯減輕肺纖維化模型小鼠肺組織的纖維化程度，其作用機制是通過激活A2AR輔助的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/R積雪草苷相關(guān)蛋白1（RAP1）信號通路來改善肺纖維化。

       6、改善學習記憶能力作用機制

       積雪草苷能提高小鼠的學習記憶力，其作用機制與減少海馬組織中 Aβ的沉積，上調(diào)突觸素（SYN）蛋白表達有關(guān)；也與上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活γ受體（PPARγ）蛋白表達，下調(diào)炎癥因子 IL-6、TNF-α、IL-1表達有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷對糖尿病認知功能障礙也具有較好的防治效果，其作用機制與調(diào)節(jié)氧化應激、PI3K/Akt/NF-κB通路有關(guān)。

       目前，對于積雪草苷的機制研究多數(shù)依然還停留在初期階段，但隨著各項細胞和分子生物學技術(shù)在藥物機制研究領(lǐng)域的廣泛應用，相信我們對積雪草苷的作用機制會越來越明晰，這將為臨床開發(fā)新劑型和新治療領(lǐng)域提供基礎。

       參考資料

       [1]秦慧真,林思,鄧玲玉,朱華.積雪草苷的藥理作用及機制研究進展[J].中國藥房,2021,32(21):2683-2688.

       [2]郭宇杰,徐鈞.積雪草苷藥理作用的研究進展[J].山西醫(yī)藥雜志,2017,46(15):1829-1832.

       [3]丁元,張翥,王鎖剛.積雪草苷的研究進展[J].時珍國醫(yī)國藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證