缺氧誘導(dǎo)因子，自發(fā)現(xiàn)至今，已過去了30年，期間榮獲諾獎(jiǎng)、上市相應(yīng)藥物、至今仍在努力實(shí)現(xiàn)著尚未滿足的臨床需求。那么，對于缺氧誘導(dǎo)因子及其相關(guān)信號通路，都經(jīng)歷了怎樣的研究？信號通路有何特點(diǎn)？臨床指向哪里？藥物開發(fā)方向如何？請看本稿件。
01HIF研發(fā)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)
1991年，研究者發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF），其為在臟器貧血或缺氧條件下誘導(dǎo)的核因子；后證明HIF-1是異二聚體，由HIF-1α和HIF-1β組成。
1993年，研究者發(fā)現(xiàn)當(dāng)缺氧時(shí)，腎 臟分泌的EPO會(huì)刺激骨髓生成新的紅細(xì)胞。
1998年，證明HIF-1α缺失會(huì)導(dǎo)致血管發(fā)育及氧依賴性基因表達(dá)嚴(yán)重受阻。
2001年，HIF-1被證實(shí)可被脯氨酸羥化酶羥基化，并進(jìn)一步導(dǎo)致蛋白酶體降解。
2010年，缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶小分子抑制劑羅沙司他，在中國啟動(dòng)I期臨床。
2016年，缺氧誘導(dǎo)因子的相關(guān)研究榮獲拉斯克獎(jiǎng)。
2017年，羅沙司他于中國的III期臨床試驗(yàn)完成。
2018年，羅沙司他作為全球首 個(gè)小分子HIF-PHI，在中國首獲批上市，用于非透析貧血患者。后，相關(guān)“司他”藥物在不同國家和地區(qū)開始提交上市申請。
2019年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給美英的3位科學(xué)家，理由為“發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣的可用性”。
圖1.1 2019諾獎(jiǎng)生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給3位美英科學(xué)家
（圖片源：https://www.nobelprize.org/）
02 HIF結(jié)構(gòu)特征及激活
如上所述，研究者在對HIF結(jié)構(gòu)及功能的研究中發(fā)現(xiàn)，HIF為二聚體，其由氧敏感性α亞基和持續(xù)表達(dá)的β亞基組成；目前，HIF-α有3種類型，即HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α；HIF-1α和HIF-2α均具有兩個(gè)反式激活結(jié)構(gòu)域(TAD)，分別為N-TAD和C-TAD，氧依賴降解結(jié)構(gòu)域與N-TAD重疊，在調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)機(jī)制中起重要作用。
HIF-α的轉(zhuǎn)錄、翻譯、合成、穩(wěn)定性及轉(zhuǎn)錄活性均以氧依賴和非氧依賴的方式進(jìn)行，且受多種生長因子和上游細(xì)胞信號通路的調(diào)控。HIF-1α在急性缺氧反應(yīng)中起主導(dǎo)作用，而HIF-2α對慢性缺氧反應(yīng)作用明顯，這種選擇性與HIF-1α和HIF-2α的調(diào)節(jié)反饋密切相關(guān)。
常氧條件下，HIF-α通過脯氨酸羥化酶快速羥基化，介導(dǎo)VHL泛素連接酶復(fù)合物的結(jié)合，同時(shí)添加聚泛素標(biāo)簽HIF-α用于蛋白酶體降解；缺氧條件下，脯氨酸羥化酶失去活性；HIF-α轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，與HIF-1β異源二聚化形成HIF，形成具有活性的HIF轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，進(jìn)一步激活下游信號通路。
圖2.1 缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）信號的分子機(jī)制
（圖片源：Oncogene advance online publication, 2017）
03 缺氧VS腫瘤微環(huán)境
缺氧與EPO及紅細(xì)胞的關(guān)系，是HIF這條通路的重要研究內(nèi)容，但除此外，缺氧也是腫瘤微環(huán)境最重要的特征之一。
腫瘤微環(huán)境，是早年即提出的概念，大多數(shù)藥物的開發(fā)，都是基于此而進(jìn)行。健康人體的動(dòng)脈血中，正常氧分壓為100mm Hg，通常認(rèn)為氧分壓減少8-10mm Hg，即對健康的細(xì)胞及組織產(chǎn)生不利影響；實(shí)體腫瘤中，由于腫瘤微血管結(jié)構(gòu)的變異、微循環(huán)的異常，部分區(qū)域常發(fā)生急慢性缺氧，且這種缺氧反而刺激了腫瘤細(xì)胞的生長。
總的來說，就是腫瘤細(xì)胞由于血管及癌細(xì)胞的快速增殖，造成氧供應(yīng)缺乏。腫瘤細(xì)胞，可以依賴這種缺氧微環(huán)境，啟動(dòng)代謝重編程，進(jìn)行增殖，這種環(huán)境也很容易形成腫瘤細(xì)胞的天生耐藥，嚴(yán)重影響治療。所以，HIF及其通路的藥物開發(fā)，也是腫瘤領(lǐng)域藥物的開發(fā)方向之一。
圖3.1 缺氧和TME在腫瘤生物學(xué)中的關(guān)鍵作用
（圖片源：https://doi.org/10.1038/%20s41571-021-00539-4）
04 HIF相關(guān)藥物開發(fā)
全球?qū)τ贖IF這條通路的藥物開發(fā)，最 具代表莫過于首 個(gè)于中國上市的小分子缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑（HIF-PHI）羅沙司他（Roxadustat），且在其之后，“司他”類藥物也迎來了藥物開發(fā)的熱潮，Vadadustat、Daprodustat、Molidustat紛紛獲批上市。
PS：該類藥物通過抑制HIF-PHD，使HIF不被降解，綜合調(diào)控紅細(xì)胞生成，刺激內(nèi)源性EPO產(chǎn)生，增加鐵的吸收和利用，有效刺激紅系增生。
除上述已上市的HIF-PHI，“司他”類藥物的NDA階段品種1個(gè)，為Enarodustat；處于臨床III期-I期的品種＞7個(gè)；國內(nèi)外新藥公司均有品種布局，當(dāng)前尚未形成扎堆或壟斷狀態(tài)。
而對于缺氧及其HIF這條通路，除了已經(jīng)過臨床驗(yàn)證的HIF-PHI外，影響HIF-αmRNA/HIF-α蛋白合成抑制劑、影響HIF-α亞基穩(wěn)定性/二聚化抑制劑、影響HIFs與DNA結(jié)合抑制劑的開發(fā)，也有部分品種列于臨床，但整體無“司他”類藥物進(jìn)展迅速。
參考：
1.The Journal of Antibiotics（2021）. https://doi.org/10.1038/s41429-021-00451-0
2.Oncogene advance online publication, 22 May 2017; doi:10.1038/onc.2017.119
3.Nature Reviews | Nephrology 2021. https://doi.org/10.1038/ s41581-019-0182-z
4.Nature Reviews | Nephrology 2021. https://doi.org/10.1038/ s41571-021-00539-4
5.斬獲諾貝爾獎(jiǎng)：細(xì)胞氧感知機(jī)制.張江科技評論2019.5
6.生理學(xué)報(bào)2019,71(6):946-949DOI:10.13294/j.aps.2019.0082
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