自2018年起，多個(gè)針對(duì)多種遺傳或肝 臟疾病的RNAi療法陸續(xù)獲批上市。其后，在新冠疫情全球爆發(fā)后不到一年的時(shí)間里，BioNTech和Moderna兩家核酸藥公司就成功研制出了針對(duì)COVID-19的mRNA**，僅一個(gè)季度就創(chuàng)造了數(shù)十億美元的全球收益。而今年，關(guān)于核酸藥物公司被跨國(guó)藥企投資或收購(gòu)的新聞更是數(shù)見(jiàn)不鮮。核酸藥物的巨大市場(chǎng)潛力使得一二級(jí)投資機(jī)構(gòu)紛紛加碼。就在今年7月，全球首家運(yùn)用RNAi技術(shù)針對(duì)腫瘤取得積極臨床IIa期數(shù)據(jù)的Sirnaomics Ltd.向港交所遞交了招股申請(qǐng)書(shū)，沖刺成為核酸藥物第一股。

       1、RNA療法的主要類型

       根據(jù)分子生物學(xué)中心法則，遺傳信息由DNA轉(zhuǎn)錄為RNA，再由RNA翻譯為蛋白質(zhì)，調(diào)控著生命體的多種生理活動(dòng)。不同于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物在蛋白質(zhì)水平進(jìn)行調(diào)控，RNA藥物可在蛋白表達(dá)水平的調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮作用。與必須穿過(guò)細(xì)胞質(zhì)和核膜并冒著整合到宿主基因組風(fēng)險(xiǎn)的基因治療方法不同，RNA療法可以通過(guò)到達(dá)宿主細(xì)胞質(zhì)的生物機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用，并且沒(méi)有潛在的基因組整合風(fēng)險(xiǎn)。

       目前，RNA療法主要包括四種類型：RNA適配體（Aptamer），反義寡核苷酸（ASOs），RNA干擾（RNAi）和信使RNA（mRNA）。

       截止當(dāng)前唯一獲批上市的Aptamer藥物為2014年上市的Pegaptanib，靶向VEGF血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子亞型，用于治療新生血管年齡相關(guān)性黃斑變性的抗血管生成。

       ASOs是當(dāng)前獲批數(shù)量最多的RNA藥物類型，包括2016年獲批的全球首 個(gè)SMA（脊髓性肌萎縮癥）治療藥物，渤健公司的諾西那生鈉注射液（英文商品名Spinraza®），在今年被納入中國(guó)國(guó)家醫(yī)保目錄后，會(huì)為更多SMA中國(guó)患者提供治療機(jī)會(huì)。

       而被業(yè)內(nèi)譽(yù)為第三代技術(shù)浪潮且獲得諾貝爾獎(jiǎng)的RNAi療法的發(fā)展，則幾經(jīng)波折。在2010年左右，由于安全性差、療效低，羅氏、輝瑞等國(guó)際制藥巨頭紛紛放棄開(kāi)發(fā)RNAi藥物。直到2018年首 個(gè)RNAi藥物，用于治療hATTR（一類罕見(jiàn)的多發(fā)性神經(jīng)疾病）的Patisiran獲批，才真正掀開(kāi)了RNAi治療領(lǐng)域的新紀(jì)元。

       目前，多家跨國(guó)藥企都在大舉布局RNAi療法。

       至于mRNA技術(shù)，其目前發(fā)展最快的研發(fā)方向是mRNA**。mRNA**在臨床研究中高達(dá)95%的保護(hù)率，使得mRNA成為新冠**開(kāi)發(fā)中最為炙手可熱的技術(shù)。

       圖一：NA療法的主要類型

       2、RNA療法發(fā)展的新浪潮

       在2021年，全球有超過(guò)600個(gè)RNA療法處于開(kāi)發(fā)階段。資本市場(chǎng)的不斷加碼，更是加速了RNA療法發(fā)展的新浪潮。

       從研發(fā)管線來(lái)看，目前RNAi和mRNA療法在研項(xiàng)目的數(shù)量已經(jīng)超過(guò)ASOs，成為在研最多的RNA藥物研發(fā)類型——前兩者占所有RNA藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目總數(shù)的約70%。今年多個(gè)關(guān)于RNA療法的投資或者并購(gòu)項(xiàng)目，也主要集中在這兩種技術(shù)，其中不乏跨國(guó)公司的大手筆舉動(dòng)。

       就在上個(gè)月，諾和諾德宣布以33億美元收購(gòu)專注于RNAi藥物開(kāi)發(fā)的公司Dicerna；8月份時(shí)，賽諾菲宣布以32 億美元收購(gòu)專注于mRNA**開(kāi)發(fā)的公司Translate Bio。同時(shí)，國(guó)內(nèi)的龍頭藥企也紛紛入局RNA。瀚森制藥今年10月宣布分別與Silence Therapeutics和OliX Pharmaceuticals達(dá)成合作，前者涉及金額超13億美元，合作開(kāi)發(fā)針對(duì)三個(gè)靶點(diǎn)的siRNA藥物；后者涉及金額超4.5億美元，合作開(kāi)發(fā)針對(duì)關(guān)鍵靶向適應(yīng)癥的非對(duì)稱小干擾RNA(aiRNA)療法。此外，以**為主營(yíng)業(yè)務(wù)的云南沃森生物也在今年早些時(shí)候與Sirnaomics簽訂了關(guān)于抗流感病毒RNAi藥物的合作授權(quán)。

       除了投資和收購(gòu)頻頻有大動(dòng)作之外，國(guó)內(nèi)核酸藥物的開(kāi)發(fā)探索也方興未艾，聚集了像Sirnaomics、斯微生物、瑞博生物、銳博生物等多家在該領(lǐng)域深耕多年的專業(yè)團(tuán)隊(duì)。這些后來(lái)居上的公司在一級(jí)市場(chǎng)深受資本青睞，今年的融資額均超億元人民幣。其中，Sirnaomics年中剛剛完成其E輪融資1.05億美元，是今年國(guó)內(nèi)RNAi領(lǐng)域融資額最高的企業(yè)。

       3、RNA療法的優(yōu)勢(shì)和挑戰(zhàn)

       行業(yè)內(nèi)交易和合作的增加大幅加快了RNA療法開(kāi)發(fā)的速度。從以前主要針對(duì)罕見(jiàn)遺傳疾病，擴(kuò)展至更為常見(jiàn)的臨床指癥，如癌癥、心血管疾病和神經(jīng)疾病等。

       圖二：RNA療法研發(fā)管線適應(yīng)癥匯總（截至2021年7月）

       RNA技術(shù)與其他治療方式相比具有多重優(yōu)勢(shì)。RNAi可通過(guò)直接靶向mRNA的堿基對(duì)及細(xì)胞質(zhì)中的其他靶向RNA，并阻止疾病相關(guān)蛋白的生成來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞外及細(xì)胞內(nèi)各種蛋白質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)靶向降解，從而形成有效的靶向基因沉默。因此，RNAi技術(shù)可以擴(kuò)大成藥的靶點(diǎn)范圍，比基于蛋白質(zhì)的藥物具為有效，并且能夠個(gè)性化設(shè)計(jì)藥物以對(duì)患者特定的遺傳病變起作用。

       在新冠流行期間，mRNA**可根據(jù)最新的毒株突變，快速編碼對(duì)應(yīng)的預(yù)防性mRNA，從目標(biāo)識(shí)別到臨床前概念驗(yàn)證的時(shí)間可以縮短至幾個(gè)月，進(jìn)而能在新冠疫情爆發(fā)或季節(jié)性流感病毒突變期間，迅速且有效地開(kāi)發(fā)**。

       從目前已經(jīng)上市的RNAi藥物和mRNA**可以看出，RNA療法安全性普遍很好，且因其生產(chǎn)工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，給藥劑量低，所以規(guī)模化生產(chǎn)所必需的硬件投入也更少，從而制造成本也更低。

       但是，目前RNA技術(shù)目前仍存在多種風(fēng)險(xiǎn)，其中最主要的挑戰(zhàn)就是靶向遞送。由于mRNA本質(zhì)上是不穩(wěn)定的，需要運(yùn)輸工具來(lái)保護(hù)藥物免受RNA酶降解，因而就需要能成功將RNA藥物靶向遞送至治療部位的新型遞送載體。

       脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 是最常用的 RNA 遞送技術(shù)，2018 年獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的全球首 個(gè)RNAi藥物采用的就是LNP 載體。目前國(guó)際上mRNA行業(yè)三大巨頭Moderna、CureVac和BioNTech所開(kāi)發(fā)的新冠**，均采用了 LNP 遞送技術(shù)。但 LNP制造工藝復(fù)雜，成品劑型的穩(wěn)定性有限（只有6個(gè)月），且需要冷鏈儲(chǔ)存及運(yùn)輸。

       另一種常用的RNA遞送平臺(tái)是GalNAc。唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR) 的配體，結(jié)合后會(huì)觸發(fā)構(gòu)建體的內(nèi)吞作用。由于該蛋白在肝細(xì)胞上大量表達(dá)，所以RNA可以自然地集中在肝 臟中，是針對(duì)肝 臟靶向遞送的有效方法?；谶@項(xiàng)技術(shù)的RNAi療法相對(duì)于LNP載體較為簡(jiǎn)單，且成品劑型可以凍干以提高穩(wěn)定性，無(wú)需冷鏈儲(chǔ)存及運(yùn)輸。2019年獲批上市的Givosiran是世界上第一個(gè)獲得 FDA 批準(zhǔn)的以GalNAc作為載體的 RNAi 藥物。

       因此，是否擁有核心的核酸藥物遞送技術(shù)，成為RNA行業(yè)內(nèi)各家公司是否能獨(dú)占鰲頭的關(guān)鍵所在。

       4、Sirnaomics—全球首家使用RNAi技術(shù)取得抗腫瘤臨床IIa期積極結(jié)果的生物制藥公司

       Sirnaomics于2007年由創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官Patrick Lu（陸陽(yáng)）博士在美國(guó)創(chuàng)立。2008年，Sirnaomics的中國(guó)總部——圣諾生物醫(yī)藥技術(shù)（蘇州）有限公司在蘇州納米園誕生。公司主要針對(duì)RNAi及mRNA療法進(jìn)行研發(fā)，在中國(guó)及美國(guó)均深耕多年且占有重要的市場(chǎng)地位。Sirnaomics是全球首家使用RNAi技術(shù)取得抗腫瘤臨床IIa期積極結(jié)果的生物制藥公司。不斷追求技術(shù)的創(chuàng)新、產(chǎn)品的差異化以及臨床和產(chǎn)業(yè)化的全球布局，是Sirnaomics在RNAi療法開(kāi)發(fā)中每天都在做的事情。

       在關(guān)鍵的藥物遞送技術(shù)方面，Sirnaomics擁有全球獨(dú)家的多肽納米導(dǎo)入系統(tǒng)(PNP)。PNP由天然氨基酸組成，其降解物天然無(wú)毒，克服了藥物的靶向性和穩(wěn)定性障礙?？赏ㄟ^(guò)局部或全身給藥，**低、易制造、可觸達(dá)除肝 臟外眾多靶向器官。同時(shí)，既可遞送siRNA也可遞送mRNA。PNP可同時(shí)攜帶多個(gè)不同靶向的siRNA，使其在同一靶向細(xì)胞中產(chǎn)生協(xié)同的基因沉默效應(yīng)，從而提高RNAi的藥物療效。Sirnaomics也開(kāi)發(fā)出了新型的GalNAc RNAi遞送平臺(tái)GalAhead™和PDov，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)肝細(xì)胞的高效能、精準(zhǔn)遞送。

       此外，Sirnaomics還在不斷開(kāi)發(fā)新的核酸藥物遞送平臺(tái)，包括siRNA/化學(xué)藥物偶聯(lián)物的不同組合、肽配體腫瘤靶向以及通過(guò)呼吸道給藥進(jìn)行疾病治療。

       在布局的疾病領(lǐng)域方面，Sirnaomics將RNAi藥物的適應(yīng)癥范圍從肝細(xì)胞相關(guān)疾病拓展到腫瘤、纖維化、皮膚、病毒感染及心血管類等指癥，并在臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中逐步擴(kuò)展其全球化布局。

       圖三：Sirnaomics現(xiàn)有的研發(fā)管線（截止到2021年12月）

       Sirnaomics最矚目的兩個(gè)核心產(chǎn)品，是具有首創(chuàng)優(yōu)勢(shì)的雙靶點(diǎn)RNAi藥物——STP705和STP707。

       目前已進(jìn)入臨床IIb階段的STP705是一種TGF-β1/COX-2雙抑制劑。TGF-β1在包括皮膚癌及肝癌等多種癌癥中過(guò)度表達(dá)；COX-2的慢性升高會(huì)導(dǎo)致慢性肝 臟炎癥、肝纖維化及肝硬化，且在皮膚癌（鱗狀細(xì)胞癌SCC及基底細(xì)胞癌BCC）患者中也有過(guò)度表達(dá)。STP705可同時(shí)抑制這兩個(gè)靶點(diǎn)，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增值、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成等機(jī)制，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。而針對(duì)纖維化疾病，同時(shí)抑制TGF-β1及COX-2可以通過(guò)減少炎癥、激活纖維細(xì)胞的凋亡，來(lái)逆轉(zhuǎn)纖維化瘢痕的形成。STP705采取PNP遞送技術(shù)通過(guò)局部給藥的方式，直接作用于患病組織，目前正針對(duì)多種皮膚癌、皮膚組織纖維化和肝癌等疾病類型開(kāi)展臨床試驗(yàn)。在目前已經(jīng)完成的鱗狀皮膚原位癌isSCC的I/II期試驗(yàn)中，76%(19/25)的患者在治療結(jié)束時(shí)實(shí)現(xiàn)了病變的組織學(xué)清除，且安全耐受性良好。STP705在基底細(xì)胞癌、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕（HTS）的早期試驗(yàn)中也展現(xiàn)了類似的療效和安全性。此外，STP705已獲得美國(guó)FDA頒布的三項(xiàng)孤兒藥認(rèn)證，用于治療肝細(xì)胞癌、原發(fā)性硬化性膽管炎和肝膽管癌，也計(jì)劃即將啟動(dòng)與PD-1/L1抑制劑的聯(lián)用。

       STP707對(duì)比STP705的區(qū)別在于，前者的給藥途徑為全身系統(tǒng)給藥。這充分說(shuō)明了PNP遞送技術(shù)的靈活性。STP707通過(guò)靜脈給藥用于多種實(shí)體腫瘤治療的IND申請(qǐng)?jiān)诮衲?月份獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，即將于近期完成首位病患的給藥。

       Sirnaomics產(chǎn)品線中開(kāi)發(fā)進(jìn)度最為靠前的STP122G項(xiàng)目，包含靶向因子X(jué)I的RNAi觸發(fā)器，采用GalAhead™遞送技術(shù)用于皮下給藥。在最近的非人靈長(zhǎng)類的試驗(yàn)中，STP122G單次皮下注射后顯示出超過(guò)26個(gè)星期靶點(diǎn)敲低的體內(nèi)藥物效果。

       在mRNA療法及**的研發(fā)方面，Sirnaomics子公司RNAimmune是一家專注于mRNA**及新型藥物研發(fā)創(chuàng)制的生物醫(yī)藥企業(yè)，目前其候選產(chǎn)品管線包括新冠**，流感**，狂犬**，帶狀皰疹**，廣譜RAS**，和其他腫瘤**等。該公司核心產(chǎn)品之一，是針對(duì)新冠病毒的**候選產(chǎn)品RIM730，由應(yīng)用脂質(zhì)納米粒（LNP）遞送技術(shù)配置的編碼德?tīng)査凅wSARS-CoV-2全長(zhǎng)刺突蛋白的mRNA組成，使用方式為肌肉注射給藥。在體內(nèi)小鼠模型中的臨床前結(jié)果顯示，RIM730成功誘導(dǎo)了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，取得積極試驗(yàn)結(jié)果。

       在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的市場(chǎng)布局方面，Sirnaomics在中美兩地都有雄厚的科研生產(chǎn)和業(yè)務(wù)運(yùn)營(yíng)能力，且通過(guò)戰(zhàn)略互補(bǔ)中美兩地的監(jiān)管優(yōu)勢(shì)，來(lái)加速產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和臨床批準(zhǔn)。同時(shí)，Sirnaomics也在與中美的生物制藥公司及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)緊密合作，包括與信達(dá)生物及上海君實(shí)合作開(kāi)發(fā)STP705和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合療法，與沃森生物簽訂協(xié)議共同開(kāi)發(fā)抗流感核酸藥物等。

       2021年7月中旬，Sirnaomics向港交所遞交了招股說(shuō)明書(shū)，并于11月底成功通過(guò)港交所聆訊，即將成為中國(guó)核酸藥物第一股。在新冠病毒至今仍肆虐全球而mRNA**逐步發(fā)揮效力的背景下，在中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)日新月異發(fā)展而其中RNA領(lǐng)域進(jìn)展尤為突出和矚目的背景下，Sirnaomics的上市，將會(huì)成為全球和中國(guó)RNAi/mRNA技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一個(gè)新里程碑。