近日，蘇州生物醫(yī)藥企業(yè)艾博生物宣布繼今年8月獲得7.2億美金C輪融資后再次完成3億美元C+輪融。3個(gè)月融資10.2億美元，艾博生物為何能連續(xù)獲得巨額投資？究其根本，是艾博掌握了行業(yè)發(fā)展的“流量密碼”——mRNA。

       mRNA為何被稱(chēng)為“流量密碼”？

       2021年2月初，世界頂尖科學(xué)家協(xié)會(huì)(WLA）發(fā)布報(bào)告全球年度報(bào)告，mRNA入選2020年度有影響力的科學(xué)突破；2月24日，《麻省理工科技評(píng)論》（MITTechnology Review）發(fā)布2021年“全球十大突破性技術(shù)”名單，mRNA**位列Top1；9月26日，2021年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)（Lasker~DeBakeyClinical Medical Research Award）授予了在mRNA技術(shù)上做出開(kāi)拓性貢獻(xiàn)的KatalinKarikó與Drew Weissman。mRNA**成為了新冠期間的“關(guān)鍵詞”。

       在過(guò)去幾年里，mRNA技術(shù)最亮眼的成就莫過(guò)于新冠**的研發(fā)。截止2021年，已有兩款mRNA新冠**投入市場(chǎng)。一是輝瑞制藥（Pfizer）和BioNTech的Comirnaty（BNT162b2），近期公布的數(shù)據(jù)顯示其在12-15歲青少年人群中的**效力達(dá)到了100%。該**此前已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為2針免疫程序，用于16歲及以上人群的免疫接種。二是Moderna的mRNA-1273，該**于2021年11月經(jīng)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心（CDC）推薦通過(guò)緊急使用授權(quán)（EUA），用于18歲及以上人群加強(qiáng)針注射。

       不管是國(guó)內(nèi)的艾博生物，還是國(guó)外的輝瑞與Moderna，在過(guò)去的幾年間都獲得了多輪巨額投資，成為資本推崇的“寵兒”，而能夠有此機(jī)遇正是因?yàn)閙RNA技術(shù)未來(lái)巨大的發(fā)展?jié)摿σ约癿RNA藥物可能給疾病治療帶來(lái)的革命性變革。新冠**使得mRNA技術(shù)異軍突起般出現(xiàn)在了大家視野里，讓大家關(guān)注到了mRNA的未來(lái)可期，因而迅速發(fā)展成為醫(yī)藥行業(yè)的“流量密碼”。

       來(lái)源：Lasker Foundation

       什么是mRNA

       mRNA，也就是信使RNA，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是一個(gè)基因以及一個(gè)基因的DNA，轉(zhuǎn)錄合成一個(gè)mRNA分子，最終制造一個(gè)特定的蛋白質(zhì)用來(lái)治療和預(yù)防疾病。

       研究表明，mRNA幾乎可針對(duì)任何基因靶點(diǎn)，基因遞送后表達(dá)量效率高。mRNA能夠快速開(kāi)發(fā)，快速驗(yàn)證，大幅縮短藥物研發(fā)周期。mRNA不需要進(jìn)入細(xì)胞核、不插入基因組，只瞬時(shí)地表達(dá)編碼蛋白，外源基因造成遺傳風(fēng)險(xiǎn)更低。此外，mRNA生產(chǎn)工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期也耗時(shí)更短。與其他基因藥物相比，mRNA技術(shù)具有廣泛的應(yīng)用前景。

       從20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)mRNA到如今實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，mRNA發(fā)展已歷經(jīng)40年。mRNA技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域主要分為三大塊：免疫療法、蛋白質(zhì)替代療法以及再生醫(yī)學(xué)療法，其中免疫療法中的腫瘤免疫治療和感染性**是目前的研究熱點(diǎn)，也是技術(shù)最為成熟的領(lǐng)域。

       mRNA主要應(yīng)用領(lǐng)域及產(chǎn)品進(jìn)度

       來(lái)源：https://doi.org/10.1038/d41573-021-00147-y

       mRNA技術(shù)壁壘

       mRNA主要技術(shù)點(diǎn)在于修飾調(diào)控/序列優(yōu)化系統(tǒng)與遞送系統(tǒng)。修飾調(diào)控/序列優(yōu)化系統(tǒng)組件包括帽子結(jié)構(gòu)(Cap)、5’端非翻譯區(qū)(51JTR)、開(kāi)放閱讀框( ORF)、3端非翻譯區(qū)(3TJTR)和多聚腺苷酸(Poly(A))尾等。細(xì)胞外含有大量RNA酶造成mRNA的降解，進(jìn)而導(dǎo)致mRNA藥物半衰期非常短暫，而半衰期又是影響mRNA治療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的重要因素。為了優(yōu)化mRNA的效率，研究人員一直在探討如何優(yōu)化序列，包括對(duì)5’-cap、3’-poly...(A)尾、5'-UTR和3'-UTR以及編碼區(qū)(CDS)的化學(xué)修飾。

       遞送系統(tǒng)分為非耙向遞送系統(tǒng)和耙向遞送系統(tǒng)。非耙向遞送是指運(yùn)輸進(jìn)人機(jī)體的mRNA非特異性地進(jìn)人各類(lèi)細(xì)胞或組織，靶向遞送則是指通過(guò)結(jié)合抗體或核酸適配體等方式，將mRNA鈀向遞送到特定的細(xì)胞或組織。非靶向遞送系統(tǒng)包括脂質(zhì)納米粒（LNP）、多聚體納米顆粒和蛋白衍生物-mRNA復(fù)合體。mRNA是單鏈分子，如何避免胞內(nèi)表達(dá)前降解是最關(guān)鍵的，因此遞送系統(tǒng)就顯得尤為重要。目前應(yīng)用最多的遞送系統(tǒng)為L(zhǎng)NP，其他遞送系統(tǒng)包括脂質(zhì)多聚合物（LPP）、聚合物納米顆粒（PNP）、無(wú)機(jī)納米顆粒（INP）陽(yáng)離子納米乳（CNE）等。

       mRNA遞送以及蛋白質(zhì)表達(dá)

       來(lái)源：https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2020.107534

       Moderna、BioNTech以及Curevac公司除了采用LNP遞送系統(tǒng)外，還有其他遞送系統(tǒng)處于研究階段。LPP是我國(guó)斯微生物擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的遞送技術(shù)，深信生物也具備核心陽(yáng)離子遞送系統(tǒng)專(zhuān)利，瑞博生物有自主研發(fā)的GalNAc遞送技術(shù)平臺(tái)可以肝靶向遞送藥物。從過(guò)去的發(fā)展來(lái)看，遞送系統(tǒng)對(duì)mRNA技術(shù)發(fā)展至關(guān)重要，擁有專(zhuān)利遞送系統(tǒng)才能在市場(chǎng)中站穩(wěn)腳跟。

       mRNA產(chǎn)業(yè)未來(lái)可期

       2021年上半年，全球RNA療法領(lǐng)域融資達(dá)12億美元，其中mRNA領(lǐng)域融資額占比35%，遞送系統(tǒng)融資額也達(dá)到16%。融資企業(yè)主要是美國(guó)（13家）、中國(guó)（9家）、歐洲（4家）。據(jù)估計(jì)，預(yù)防型mRNA**在全球范圍內(nèi)每項(xiàng)管線(xiàn)資產(chǎn)的平均峰值銷(xiāo)售額約為8億美元（除COVID-19**外的產(chǎn)品），2035年風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后的市場(chǎng)總規(guī)模為70-100億美元（不包括COVID-19**）和120-150億美元（包括COVID-19**）。

       mRNA技術(shù)市場(chǎng)預(yù)測(cè)

       來(lái)源：https://doi.org/10.1038/d41573-021-00147-y

       國(guó)際：三足鼎立，領(lǐng)跑世界

       Moderna毫無(wú)疑問(wèn)是mRNA領(lǐng)域的“老大”，除了已上市的新冠**，該公司還有多項(xiàng)預(yù)防性**在研，除此之外還涉及系統(tǒng)分泌和細(xì)胞表面治療、腫瘤免疫治療、局部再生治療以及全身細(xì)胞療法領(lǐng)域。

       Moderna研究重點(diǎn)傾斜**研發(fā)，60%的臨床在研項(xiàng)目都是**產(chǎn)品。與Moderna并稱(chēng)“mRNA雙雄”的BioNTech則專(zhuān)攻癌癥，致力于發(fā)展個(gè)性化癌癥治療技術(shù)，能夠抓住機(jī)遇實(shí)現(xiàn)**商業(yè)化還要?dú)w功于其優(yōu)質(zhì)的臨床前、臨床后研究團(tuán)隊(duì)以及代工生產(chǎn)的合作伙伴，如賓夕法尼亞大學(xué)、比爾梅琳達(dá)蓋茨基金會(huì)Genevant等等。“第三巨頭”CureVac備受矚目主要在于其**產(chǎn)品CVnCoV可在5℃環(huán)境下穩(wěn)定保存并保持活性長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月，在室溫下可保存24小時(shí)，但最后臨床有效率幾乎僅為前兩者的一半是令人遺憾的。

       然而，CureVac并未就此放棄MRNA**研究，將繼續(xù)與葛蘭素史克合作進(jìn)行第二代新冠候選**的研發(fā)，目前處于臨床前研究階段，預(yù)計(jì)2022 年推向市場(chǎng)。“三巨頭”在擴(kuò)大產(chǎn)能的同時(shí)也積極進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)，力爭(zhēng)獲得更高效率的遞送系統(tǒng)。

       Moderna公司部分mRNA在研管線(xiàn)

       來(lái)源：公司官網(wǎng)

       BioNTech公司部分mRNA在研管線(xiàn)

       來(lái)源：公司官網(wǎng)

       國(guó)內(nèi)：積極合作，潛力巨大

       國(guó)際產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展的同時(shí)，國(guó)內(nèi)mRNA產(chǎn)業(yè)也按下了快進(jìn)鍵，國(guó)內(nèi)領(lǐng) 先企業(yè)主要是斯微生物與艾博生物。斯微生物擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的mRNA全產(chǎn)業(yè)鏈技術(shù)平臺(tái)和專(zhuān)利LPP技術(shù)，完整的mRNA**分析及質(zhì)控技術(shù)平臺(tái)，以及年產(chǎn)億劑mRNA**的大規(guī)模生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)和設(shè)備。

       旗下第二代新冠mRNA**已經(jīng)進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)，該**是國(guó)內(nèi)首 個(gè)能夠高效中和Delta變異株的迭代新冠**產(chǎn)品，數(shù)據(jù)顯示，該**中和抗體水平優(yōu)于國(guó)際已批準(zhǔn)產(chǎn)品，并且可以激起針對(duì)delta變異株的高效價(jià)中和抗體。除了**領(lǐng)域外，斯微生物還涉足基因治療、腫瘤**、獸用**等領(lǐng)域，現(xiàn)有20余項(xiàng)研發(fā)管線(xiàn)及工業(yè)化mRNA合成及相關(guān)制劑技術(shù)。

       斯微生物研發(fā)管線(xiàn)

       來(lái)源：斯微生物官網(wǎng)

       蘇州艾博生物擁有業(yè)界領(lǐng) 先并具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的mRNA和納米遞送技術(shù)平臺(tái)。公司已建立了豐富的產(chǎn)品管線(xiàn)，涵蓋傳染病防治和腫瘤免疫等領(lǐng)域。2020年6月，其新型冠狀病毒mRNA**獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局出具的《臨床試驗(yàn)批件》，獲準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。該**由艾博生物聯(lián)合軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院、云南沃森生物技術(shù)股份有限公司共同研制，臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)使得艾博生物的新型冠狀病毒mRNA**成為國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)的mRNA類(lèi)產(chǎn)品。截止2021年底，艾博生物是首 個(gè)自主研發(fā)mRNA新冠**并進(jìn)入III期臨床的公司。

       mRNA技術(shù)的產(chǎn)業(yè)鏈包括上游原材料、中游生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)以及下游的流通運(yùn)輸。從國(guó)內(nèi)外產(chǎn)業(yè)發(fā)展來(lái)看，中游**企業(yè)是產(chǎn)業(yè)鏈中最核心環(huán)節(jié)。中游**企業(yè)的生產(chǎn)制造涉及到核心技術(shù)專(zhuān)利，如序列設(shè)計(jì)、LNP遞送系統(tǒng)合成，技術(shù)壁壘最高，所以在價(jià)值鏈中的占比最大超過(guò)80%。上游原材料、分離純化耗材以及分裝灌裝的成本合計(jì)占終端銷(xiāo)售價(jià)的12%左右。冷鏈運(yùn)輸端占終端價(jià)的6.7%。因此，國(guó)內(nèi)mRNA技術(shù)企業(yè)可將發(fā)展重點(diǎn)聚焦在中游的設(shè)計(jì)生產(chǎn)制造領(lǐng)域。

       雖然國(guó)內(nèi)mRNA領(lǐng)域整體的產(chǎn)業(yè)設(shè)施、技術(shù)能力、人才積累仍然比較薄弱，距離國(guó)際企業(yè)還有一段距離，但是隨著越來(lái)越多的企業(yè)布局、資本入局，大型制藥公司的參與，政策的鼓勵(lì)，國(guó)內(nèi)外的發(fā)展差距正在逐漸縮小。國(guó)內(nèi)企業(yè)只要潛心技術(shù)攻堅(jiān)，未來(lái)的市場(chǎng)將規(guī)模巨大。

       國(guó)內(nèi)mRNA領(lǐng)域公司

       新冠疫情的爆發(fā)給了短時(shí)間內(nèi)將mRNA**推向市場(chǎng)的可能，并以此推動(dòng)整個(gè)mRNA藥物研發(fā)領(lǐng)域快速向前發(fā)展。最新變異的病毒奧密克戎毒株又給人類(lèi)提出了新的挑戰(zhàn)，如何提高**效率應(yīng)對(duì)不斷變化的病毒，保護(hù)人類(lèi)健康，期待未來(lái)mRNA完 美蛻變，以不斷的技術(shù)攻堅(jiān)解決紛繁復(fù)雜的難題。