日前，英派藥業(yè)第二屆研發(fā)日活動(dòng)在上海成功舉辦，活動(dòng)聚焦“合成致死”在全球范圍內(nèi)的研發(fā)進(jìn)展以及英派藥業(yè)自身相關(guān)管線的差異化研發(fā)策略，匯聚了來自全球近300位產(chǎn)、學(xué)、研嘉賓以及投資者線上線下交流分享，引發(fā)行業(yè)廣泛關(guān)注。

       借此機(jī)會(huì)，新浪醫(yī)藥在研發(fā)日前夕再度對(duì)話英派藥業(yè)CEO包駿博士，就“合成致死”實(shí)踐與未來展開討論。

       近幾年來，隨著免疫療法的普及，大分子藥物持續(xù)火爆，小分子藥物似乎一度被冷落。然而根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年FDA、EMA獲批上市的抗腫瘤藥物中，小分子靶向藥物占比超過半數(shù)，企業(yè)研發(fā)熱情依舊高漲。

       為何小分子靶向藥物依舊是抗腫瘤領(lǐng)域的主戰(zhàn)場(chǎng)？

       ▲英派藥業(yè)總裁兼首席執(zhí)行官包駿博士

       在包駿博士看來：“與化療相比，小分子靶向藥物作用機(jī)理明確、副作用小；與大分子相比，小分子藥物可口服因而患者依從性更好、且生產(chǎn)成本更低。此外很多創(chuàng)新靶點(diǎn)的小分子藥物可以進(jìn)到大分子進(jìn)不去的細(xì)胞內(nèi)，因此小分子有更多的發(fā)展?jié)摿Α?rdquo;

       而在小分子藥物領(lǐng)域中，以“合成致死（synthetic lethality，SL）”為代表的新興技術(shù)，在伴隨著PARP、WEE1、ATR等靶點(diǎn)最新臨床成果的一一披露，資本市場(chǎng)的投資熱情不斷加注，新一輪的研發(fā)熱潮已然掀起，賽道“天花板”不斷被打開。

       一、“合成致死”潛力何在？

       “就像一個(gè)桌子有4條腿，斷掉其中1條腿，它可能不會(huì)倒，但是再是把另外1條腿或者另外2條、3條腿斷掉，那么它就必倒無疑”，談及“合成致死”的概念，包駿博士形象地比喻到，其中“桌子”是指細(xì)胞，“斷掉的腿”指細(xì)胞中突變的基因。

       目前關(guān)于“合成致死”普遍定義為：當(dāng)A基因和B基因當(dāng)中任何一個(gè)基因發(fā)生突變，細(xì)胞都仍有生存能力，但是當(dāng)2個(gè)基因同時(shí)發(fā)生突變就會(huì)引起細(xì)胞死亡。對(duì)此，包駿博士補(bǔ)充道：“‘合成致死’的基礎(chǔ)是1對(duì)突變的基因，但也可能是3個(gè)、4個(gè)……”

       正因?yàn)槿绱耍?ldquo;合成致死”療法為原本只能針對(duì)“1個(gè)靶點(diǎn)”的小分子靶向治療打開了無限想象空間。

       包駿博士表示：“它既有潛力針對(duì)部分傳統(tǒng)上不可成藥的常見致癌基因；又能克服由常規(guī)靶向療法耐藥突變的一些情況；此外，它還可通過聯(lián)合用藥，造成主動(dòng)‘合成致死’的情況。”

       盡管如今“合成致死”的概念已經(jīng)成為新興熱門概念，但事實(shí)上，這個(gè)概念從“天方夜譚”的質(zhì)疑到“天才設(shè)想”的肯定，經(jīng)歷了一個(gè)極其漫長(zhǎng)的過程。

       從1922年”合成致死“現(xiàn)象首次被發(fā)現(xiàn)，到2014年全球第一個(gè)按照“合成致死”理念設(shè)計(jì)的抗癌藥物PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制劑被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌，“合成致死”才由概念變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。

       而自PARP抑制劑獲得成功后，國(guó)內(nèi)外大量資源投入到“合成致死”理論研究當(dāng)中，WEE1、ATR、ATM等靶點(diǎn)的研究逐漸展露頭角。

       二、新靶點(diǎn)陸續(xù)涌現(xiàn) “合成致死”多點(diǎn)開花

       包駿博士介紹到，雖然近年來DDR(DNA damage repair)激酶以外的“合成致死”項(xiàng)目也開始出現(xiàn)，但現(xiàn)今靶向DNA損傷修復(fù)仍然是“合成致死”概念的最 佳實(shí)踐，其中主要有靶點(diǎn)有PARP、WEE1、ATR等。

       PARP抑制劑 覆蓋多個(gè)瘤種，聯(lián)合療法理想搭檔

       截至目前，PARP抑制劑仍然是“合成致死”領(lǐng)域唯一成功上市的靶點(diǎn)。

       PARP抑制劑主要通過抑制PARP酶介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，在攜帶BRCA基因突變的腫瘤中導(dǎo)致過度DNA損傷的積累，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。它除了可以破壞DNA的修復(fù)外，還會(huì)阻礙核糖體的形成。這是一種細(xì)胞器，癌細(xì)胞依賴于它們進(jìn)行爆炸性生長(zhǎng)。

       如今全球已有多款PARP抑制劑問世，從卵巢癌，乳腺癌，到胰 腺癌和前列腺癌反復(fù)證實(shí)了“合成致死”的作用機(jī)理。

       并且由于出色的臨床療效，PARP抑制劑如今在臨床指南中的用藥推薦不斷前移，從最初的三線以后治療用藥，到現(xiàn)在的多個(gè)一線用藥資格。2020年全球市場(chǎng)規(guī)模已超過31.35億美元，市場(chǎng)潛力不容小覷。

       目前已被中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）獲批上市的PARP抑制劑分別是奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利4款產(chǎn)品。

       此外，英派藥業(yè)Senaparib/IMP4297已經(jīng)在國(guó)內(nèi)處于臨床III期，很快將會(huì)在國(guó)內(nèi)同臺(tái)競(jìng)技。

       據(jù)悉，Senaparib在全球范圍包含中國(guó)已開展卵巢癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥的臨床研究，早期數(shù)據(jù)顯示了比同類藥物更優(yōu)的安全性及更寬的治療窗口。

       值得注意的是，Senaparib有望成為國(guó)內(nèi)首 個(gè)用于SCLC治療的PARP抑制劑（聯(lián)合用藥）；以及國(guó)內(nèi)晚期卵巢癌鉑敏感全人群（無論是否攜帶BRCA突變）一線維持治療市場(chǎng)第二個(gè)上市的產(chǎn)品。

       而最新消息顯示，12月6日，Senaparib前列腺癌臨床研究獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，將在中國(guó)啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。該研究于今年7月已通過美國(guó)FDA的臨床研究許可，并在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)啟動(dòng)了受試者招募。

       對(duì)此，包駿博士提到：“Senaparib擁有獨(dú)特的設(shè)計(jì)和差異化的全球臨床開發(fā)策略，其中還包括了聯(lián)合用藥，這是極具挑戰(zhàn)的事情，但也突顯了英派藥業(yè)研發(fā)的優(yōu)勢(shì)。”他表示：“得益于聚焦DDR管線開發(fā)策略，英派藥業(yè)擁有更多自身管線聯(lián)合用藥的可能性，為全球患者獲益提供更多選擇。”

       在包駿博士看來，未來PARP抑制劑聯(lián)合用藥擁有極大潛力。目前，PARP抑制劑的聯(lián)合用藥方式主要有：

       與貝伐珠單抗等抗血管生成藥物聯(lián)用；

       與PD-L1單抗等免疫治療藥物聯(lián)用；

       以及與其他DDR抑制劑的聯(lián)用；

       ……

       其中，英派藥業(yè)ATR抑制劑IMP9064日前獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)開展Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。該研究正是旨在晚期實(shí)體瘤患者中評(píng)估IMP9064單藥治療以及與PARP抑制劑Senaparib聯(lián)合治療的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及療效，這種聯(lián)合用藥的臨床獲益?zhèn)涫軜I(yè)內(nèi)關(guān)注。

       WEE1抑制劑 市場(chǎng)潛力巨大

       WEE1也是DDR通路相關(guān)的一個(gè)重要激酶。2021年，AACR年會(huì)上披露的數(shù)據(jù)驗(yàn)證了TP53突變的腫瘤對(duì)于WEE1抑制劑有一定的敏感性。

       在包駿博士看來：“驗(yàn)證WEE1靶點(diǎn)的成藥性，是過去一兩年內(nèi)‘合成致死’領(lǐng)域中最 大的突破之一。”

       他認(rèn)為，TP53突變?cè)诔Ｒ姷亩喾N癌癥中普遍存在，因此WEE1抑制劑具有巨大的市場(chǎng)潛力，未來，提高選擇性及降低**將是新一代WEE1抑制劑開發(fā)的重點(diǎn)。

       ▲資料來源：高特佳投資等;或不完全

       目前，在全球WEE1抑制劑研發(fā)進(jìn)展中，阿斯利康的AZD1775進(jìn)展最快，正在幾十項(xiàng)臨床研究中檢驗(yàn)其單藥或聯(lián)合用藥用于子宮漿液性癌、卵巢癌、頭頸癌和胰 腺癌的治療效果。

       而在國(guó)內(nèi)，目前在WEE1抑制劑上，布局的企業(yè)卻依然只是少數(shù)，除了英派藥業(yè)外，還有首藥控股、智康弘仁等。

       ATR抑制劑

       繼PARP抑制劑后最有希望的合成致死靶點(diǎn)之一

       ATR是ATM突變的潛在合成致死靶點(diǎn)，如ATM缺失的腫瘤細(xì)胞對(duì)于ATR抑制劑更加敏感，而X線交錯(cuò)互補(bǔ)修復(fù)基因Ⅰ的缺失也會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)ATR抑制作用更加敏感。因此，ATR抑制劑憑借選擇性影響腫瘤細(xì)胞、而對(duì)正常細(xì)胞干擾較少的特點(diǎn)，有望成為腫瘤治療的優(yōu)異潛在藥物。

       作為繼PARP抑制劑后最有前景的“合成致死”療法之一，ATR抑制劑吸引了一批跨國(guó)巨頭布局，包括默克、拜耳、阿斯利康等。

       ▲全球ATR抑制劑已進(jìn)入臨床階段的管線（或不完全）

       而在本土企業(yè)中，布局ATR抑制劑的企業(yè)則非常少，根據(jù)新浪醫(yī)藥查詢，英派藥業(yè)的IMP9064于2021年10月29日獲FDA的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究許可,智康弘仁ATR小分子抑制劑SC0245也在國(guó)內(nèi)獲得了臨床Ⅰ期許可。

       整體而言，除了PARP、WEE1、ATR等靶點(diǎn)多點(diǎn)開花以外，“合成致死”領(lǐng)域的新興靶點(diǎn)正方興未艾。

       在包駿博士看來，只有越來越多的力量參與，才能更好更快地推動(dòng)“合成致死”領(lǐng)域科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新進(jìn)步，產(chǎn)業(yè)積極向上發(fā)展。未來“合成致死”領(lǐng)域會(huì)出現(xiàn)更多包括小分子、RNA藥物、蛋白降解療法，甚至與ADC的聯(lián)用等模式……

       他認(rèn)為，小分子靶向藥各有千秋，不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重內(nèi)卷的現(xiàn)象。

       三、英派藥業(yè)：精耕細(xì)作“合成致死”

       自2020年英派藥業(yè)首 個(gè)研發(fā)日披露管線進(jìn)展以來，在這一年的過程中，英派藥業(yè)在PARP抑制劑、WEE1抑制劑、ATR抑制劑幾大熱門“合成致死”靶點(diǎn)均取得了重要突破，英派藥業(yè)也正在成為國(guó)內(nèi)乃至全球“合成致死”領(lǐng)域越來越不可或缺的角色。

       一年前，我們將英派藥業(yè)比作醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的“瞪羚企業(yè)”，即：擁有核心競(jìng)爭(zhēng)力的中小企業(yè)，成長(zhǎng)迅速、創(chuàng)新力強(qiáng)、專業(yè)領(lǐng)域新，就像善于跳躍和奔跑的羚羊一樣——致力于成為細(xì)分領(lǐng)域小而美的冠軍。

       如今看來：

       從十幾名發(fā)展到上百名員工，從國(guó)內(nèi)到海外的人才隊(duì)伍建設(shè)，堅(jiān)持保持臨床科研人員占比2/3以上的研發(fā)團(tuán)隊(duì)；

       從一款產(chǎn)品進(jìn)入臨床，到如今多款產(chǎn)品在全球范圍開展各階段臨床研究，從首次人體試驗(yàn)到全球注冊(cè)臨床均有覆蓋；

       從構(gòu)建了全球生物醫(yī)藥公司中覆蓋面最廣的DDR平臺(tái)，到拓展到更多的全新的合成致死靶點(diǎn)；

       ……

       英派藥業(yè)離這個(gè)“小而美”細(xì)分領(lǐng)域冠軍的目標(biāo)已經(jīng)越來越接近。

       對(duì)此，包駿博士反復(fù)強(qiáng)調(diào)：”英派藥業(yè)在發(fā)展的過程中將會(huì)堅(jiān)持專注在‘合成致死’領(lǐng)域深耕、精耕。“他表示：

       公司短期目標(biāo)是每年至少有一個(gè)新的化合物進(jìn)入臨床階段，據(jù)悉，繼PARP和WEE1、ATM、ATR后，英派藥業(yè)未來還會(huì)持續(xù)開發(fā)Chk1/2, DNA-PK等靶點(diǎn)項(xiàng)目，以及DDR通路之外的靶點(diǎn)，同時(shí)公司已經(jīng)掌握了一個(gè)潛在的‘first-in-class’項(xiàng)目，目前全球還沒有同類靶點(diǎn)項(xiàng)目公開在研。

       公司長(zhǎng)期目標(biāo)是通過團(tuán)隊(duì)和場(chǎng)地搭建，從而成為一家從早期研發(fā)到生產(chǎn)和銷售都配備齊全的跨國(guó)生物公司，惠及世界各地更多患者。

       而在具體實(shí)踐過程中，“以未滿足的臨床需求為導(dǎo)向”、“全部管線自主研發(fā)”、“獨(dú)特設(shè)計(jì)的新型化學(xué)結(jié)構(gòu)，臨床研究策略具有高度差異化”……是英派藥業(yè)堅(jiān)持的原則。

       據(jù)他介紹：“目前，英派藥業(yè)的在研產(chǎn)品，都堅(jiān)持按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，從最開始的分子結(jié)構(gòu)就精心設(shè)計(jì)，經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)篩選、層層優(yōu)化、充分交叉驗(yàn)證，獲得臨床候選物，到慎重考慮開發(fā)策略。”

       他談到：“只有這樣，才能擁有更多選擇性更好的產(chǎn)品，英派藥業(yè)也才能具有更大的自主性。”

       資本的嗅覺自然是最靈敏的。

       “合成致死”為抗腫瘤打開了一片全新天地，資本也越來越垂青。近兩年來，葛蘭素史克、吉利德、阿斯利康、輝瑞、羅氏、諾華等跨國(guó)巨頭紛紛砸下重金，與專注于“合成致死”的生物科技新貴們形成合作。

       而根據(jù)2020 Q2全球授權(quán)許可交易前10位數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，合成致死領(lǐng)域占據(jù)2席，充分證實(shí)了產(chǎn)業(yè)方對(duì)此領(lǐng)域的認(rèn)可。

       作為國(guó)內(nèi)專注“合成致死”的代表企業(yè)，英派藥業(yè)近年來也連續(xù)獲得了投資者的持續(xù)加碼。

       作為“中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)BD領(lǐng)軍人物”，包駿博士對(duì)于所執(zhí)掌的英派藥業(yè)的未來將會(huì)有怎樣的BD策略，備受行業(yè)關(guān)注。

       而究竟“合成致死”何時(shí)能夠“再下一城”？新浪醫(yī)藥也將持續(xù)關(guān)注。