目前，已經(jīng)有4款PARP抑制劑被中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）獲批上市，分別是奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利。
在最新的《2021年新醫(yī)保目錄名單》公布后，新浪醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)，除阿斯利康的奧拉帕利在2021年6月獲批的“攜帶BRCA1/2突變（胚系和/或體細(xì)胞系）且在既往新型激素藥物治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌成人患者的單藥治療”適應(yīng)癥未納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，4款PARP抑制劑其余所有適應(yīng)癥均已進(jìn)入最新醫(yī)保目錄。
阿斯利康的奧拉帕利
2018年奧拉帕利在中國(guó)上市，上市價(jià)格的為24790/盒（150mg*56片）。
2019年進(jìn)入醫(yī)保后，價(jià)格為9464元/盒。
2020年進(jìn)入醫(yī)保后，價(jià)格降至5712元/盒，根據(jù)患者自付比例(5%-40%)算，若按患者每月2盒推薦用量，月治療費(fèi)在571至4570元之間，具體金額因地區(qū)而異。
2021年奧拉帕利申報(bào)的“攜帶BRCA1/2突變（胚系和/或體細(xì)胞系）且在既往新型激素藥物治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌成人患者的單藥治療”適應(yīng)癥未進(jìn)醫(yī)保，因此奧拉帕利的醫(yī)?？蓤?bào)銷適應(yīng)癥和2020年相比暫時(shí)沒(méi)有變化。
2021年奧拉帕利是否降價(jià)都還未知悉。
再鼎醫(yī)藥的尼拉帕利
2019年尼拉帕利在中國(guó)上市，上市后價(jià)格為24990元/盒（100mg*30粒）。
2020年進(jìn)入醫(yī)保后，尼拉帕利價(jià)格降至5778元/盒，根據(jù)患者自付比例(按70%報(bào)銷比例計(jì)算)，需自付費(fèi)：1735元/盒，若按患者每月2-3盒的用量，最低僅需3000-4000元，具體金額因地區(qū)而異。
2021年尼拉帕利所有適應(yīng)癥均成功進(jìn)醫(yī)保，最新醫(yī)保后的降價(jià)幅度都還未知悉。
恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利
2020年氟唑帕利獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)上市，上市后價(jià)格為：3388元/盒（50mg*36粒），且在此基礎(chǔ)上可執(zhí)行2+2”的循環(huán)慈善贈(zèng)藥政策，若按患者每月3盒的用量，進(jìn)入醫(yī)保前，患者平均月治療費(fèi)用為8470元(完全買贈(zèng))或10164元。
2021年6月氟唑帕利新增適應(yīng)癥獲批。
2021年氟唑帕利兩項(xiàng)適應(yīng)癥均成功進(jìn)醫(yī)保，進(jìn)入醫(yī)保后的降價(jià)幅度都還未知悉。
百濟(jì)神州的帕米帕利
2021年5月，帕米帕利獲NMPA批準(zhǔn)上市，據(jù)悉，上市建議售價(jià)為7000元/盒（20mg*60粒），按患者每月3盒的用量，進(jìn)入醫(yī)保前，患者月治療費(fèi)用為人民幣2.1萬(wàn)元。
2021年帕米帕利成功進(jìn)醫(yī)保，進(jìn)入醫(yī)保后的降價(jià)幅度都還未知悉。
注：
以上4款PARP抑制劑具體獲批時(shí)間及適應(yīng)癥查看上表。
各產(chǎn)品上市價(jià)格以及進(jìn)入醫(yī)保價(jià)格供參考，如有差誤，還請(qǐng)留言指正。
PARP抑制劑的作用機(jī)制
PARP抑制劑是近年來(lái)全球醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的大熱點(diǎn)，甚至被稱為“抗腫瘤富礦”。
PARP抑制劑是利用“合成致死”概念研發(fā)出來(lái)首 款也是目前唯一上市的靶點(diǎn)。
“合成致死”是指：當(dāng)A基因和B基因當(dāng)中任何一個(gè)基因發(fā)生突變，都仍有生存能力，但是當(dāng)2個(gè)或以上的基因同時(shí)發(fā)生突變就會(huì)引起細(xì)胞死亡，從而起到抗腫瘤作用。
PARP抑制劑的“合成致死”搭檔，主要為BRCA基因突變。
BRCA1或BRCA2基因突變往往會(huì)引起卵巢癌、乳腺癌、胰 腺導(dǎo)管癌、前列腺癌等惡性腫瘤，因此BRCA1或BRCA2基因?qū)NA修復(fù)很重要。
PARP抑制劑主要通過(guò)抑制PARP酶介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，在攜帶BRCA基因突變的腫瘤中導(dǎo)致過(guò)度DNA損傷的積累，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。它除了可以破壞DNA的修復(fù)外，還會(huì)阻礙核糖體的形成。這是一種細(xì)胞器，癌細(xì)胞依賴于它們進(jìn)行爆炸性生長(zhǎng)。
因此目前獲批上市的PARP抑制劑主要針對(duì)于卵巢癌、乳腺癌、胰 腺導(dǎo)管癌、前列腺癌等惡性腫瘤。
聯(lián)合用藥——PARP抑制劑未來(lái)研究趨勢(shì)
隨著越來(lái)越多患者接受PARP抑制劑的治療，針對(duì)PARP抑制劑耐藥性機(jī)制的研究越來(lái)越引起重視。
聯(lián)合治療被認(rèn)為是解決PARP抑制劑耐藥性最有效的方式之一。
目前，關(guān)于PARP抑制劑聯(lián)合用藥的主要趨勢(shì)有：
與抗血管生成藥物聯(lián)用
此前，在奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于一線卵巢癌患者的維持治療的數(shù)據(jù)中顯示，可使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41％，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）是22.1個(gè)月，而單獨(dú)使用貝伐珠單抗的患者則為16.6個(gè)月。
與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用
此前，有數(shù)據(jù)顯示，奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗（PD-L1單抗）用于治療攜帶gBRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，客觀緩解率（ORR）高達(dá)72%。這項(xiàng)研究成果使得替代化療成為可能。
另一項(xiàng)名為TOPACIO的研究中也顯示，尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗（PD-1單抗）治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌，也取得了25%ORR的結(jié)果。
與細(xì)胞周期檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用
日前，英派藥業(yè)ATR抑制劑IMP9064獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)開(kāi)展1/2期臨床研究，旨在晚期實(shí)體瘤患者中評(píng)估IMP9064單藥治療以及與PARP抑制劑senaparib聯(lián)合治療的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及療效。這種聯(lián)合用藥的臨床獲益正在被關(guān)注開(kāi)發(fā)。
靶向NAD+代謝
PARP1使用NAD+作為PARylation的底物，研究表明，PARP可通過(guò)靶向抑制NAD+代謝間接抑制PARylation而進(jìn)一步增強(qiáng)細(xì)胞**。
替代同源重組通路的抑制
BRCA1/BRCA2雖然是同源重組的主要修復(fù)基因，但還有很多發(fā)揮修復(fù)功能的基因。聯(lián)合使用其它同源重組修復(fù)通路的抑制藥物可以更好地減少PARP抑制劑耐藥性的產(chǎn)生。
……
未來(lái)關(guān)于PARP抑制劑的耐藥機(jī)制以及最新治療方案的研究，新浪醫(yī)藥將持續(xù)關(guān)注。
參考資料：
腫瘤資訊《PARP抑制劑耐藥怎么辦？精準(zhǔn)聯(lián)合用藥是關(guān)鍵》
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