近年來，全球銷售額前10的品種中，生物藥完全碾壓小分子，如修美樂已是多年的藥王，而火熱的PD-1單抗“K藥”更是快速成長。且無論是藥物研發(fā)，還是臨床療效，大分子生物藥都在展現著優(yōu)勢，小分子已很難突破大分子而先行占領市場。那么，我們常說的生物藥，到底都有哪些？他們都處于怎樣的狀態(tài)？

       本文將詳細介紹注冊申報常見的5大類生物技術藥物，并盡可能的給出代表性藥品的市場信息，且在后續(xù)還會繼續(xù)介紹生物技術藥物的注冊申報相關內容。

       Q:什么是生物技術藥物？

       A:所謂生物技術藥物，是指利用生物體、生物組織、細胞及其成分，綜合應用化學、生物學和醫(yī)藥學各學科原理和技術方法制得的用于預防、診斷、治療和康復保健的制品；而這里特指采用DNA重組技術或其他創(chuàng)新生物技術生產的治療藥物，如細胞因子、纖溶酶原激活劑、重組血漿因子、生長因子、融合蛋白、受體、**和單抗、干細胞治療技術等。

       自1982年第一個重組藥物人胰島素上市以來，生物技術藥物在不斷的創(chuàng)新中迅猛發(fā)展，為制藥工業(yè)帶來了革命性的變化。目前生物技術可以分為以下幾大類：基因工程藥物、治療性單克隆抗體藥物、基因治療和核酸藥物、細胞與組織工程產品、基因工程**等。

       以下將分別介紹這5大類別生物技術藥物，并盡可能的給出代表藥物的市場信息。

       01 基因工程藥物

       重組細胞因子

       細胞因子，是由細胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白質的統(tǒng)稱。細胞因子具有調節(jié)細胞生理功能、介導炎癥反應、參與免疫應答和組織修復等多種生物學效應。目前發(fā)現的細胞因子有幾十種。

       細胞因子用于臨床治療疾病的研究從20世紀80年代開始，1986年α干擾素第一個在美國用于臨床，目前有：白細胞介素-2、白細胞介素-11、干擾素α2a、干擾素α2b、干擾素α1b、β干擾素、γ干擾素、ω干擾素、集成干擾素、腫瘤壞死因子α、粒細胞集落刺激因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、神經生長因子等十余種基因工程細胞因子類藥物于全球上市。

       另外，還有睫狀神經營養(yǎng)因子、肝細胞再生增前因子、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體、血小板生成素、干細胞因子、巨噬細胞炎性蛋白-1α等重組細胞因子正處于不同臨床研究階段，且部分已有成果。

       研發(fā)/市場情況舉例。1）干擾素：2018年全球市場，拜耳公司的干擾素β-1b銷售額為6.42億美元（2014年時還能達到10億美元級別），默克公司的干擾素β-1a銷售額為16.97億美元（2014~2018年的年均銷售額可以近20億美元，于干擾素市場較為出色），百健公司的聚乙二醇干擾素β-1a銷售額為4.48億美元（2015~2018年的年均銷售額都是在3~5億美元之間）。而國內干擾素生產企業(yè)，主要為三元基因、科興生物、未名生物、安科生物等。2）神經生長因子：神經生長因子領域，國內研制并應用于臨床較多的為“注射用鼠神經生長因子”，研發(fā)企業(yè)分別為舒泰神（2018年銷售額近5.5億RMB）、山東未名生物（2018年銷售額近5億RMB）。

       重組激素與多肽

       激素類生物技術藥物主要分為兩大類，即蛋白類激素藥物和多肽類激素藥物。蛋白類激素藥物主要包括：胰島素及各種人胰島素類似物、生長激素、促卵泡刺激素、促黃體激素、甲狀腺激素等。

       多肽類激素藥物主要包括：甲狀旁腺激素及類似肽、促胰島素分泌素、高血糖素及其類似肽、降鈣素及其類似肽、生長抑素及其類似肽、胸腺素、促性腺激素釋放激素及其類似物、縮宮素和加壓素。

       研發(fā)/市場情況舉例。1）胰島素，已成為代謝領域極為重要的一類治療藥物，截至目前已上市多種長效、短效、具不同臨床特點的胰島素藥物，如地特胰島素（2018年全球銷售額為16.71億美元，2014~2018年均銷售額＞20億美元）、德谷胰島素（2018年全球銷售額近12億美元）、甘精胰島素（2018年全球銷售額近51.98億美元，2014~2018年均銷售額＞68億美元）。國內胰島素供應企業(yè)，主要為進口，來自諾和諾德、賽諾菲、禮來；而國內企業(yè)在胰島素方面有所投入產出的主要為甘李藥業(yè)。

       重組酶類

       Activasel是第一個經美國FDA批準上市的重組酶類藥物，屬腺苷脫氨酶類藥物，用于治療冠狀動脈阻塞性心臟病。重組酶類藥物包括：1）“纖維蛋白選擇性”溶栓藥物，主要有組織性纖溶酶原激活劑及各種突變體、單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑和葡激酶等；“非纖維蛋白選擇性”溶栓藥物，主要有鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和甲?；w溶酶原-鏈激酶激活劑復合物等。2）凝血因子類，如凝血因子VIIa、VIII、IX等。3）其他重組酶類藥物，重組超氧化物歧化酶、尿酸氧化酶、葡萄糖腦苷脂酶以及精氨酸酶等。

       研發(fā)/市場情況舉例。1）“纖維/非纖維蛋白選擇性”溶栓藥物的國內市場情況，火熱程度略低，如重組葡激酶的國內生產企業(yè)主要有通化玉金藥業(yè)、成都地奧九泓制藥廠；重組人尿激酶原的生產企業(yè)主要有上海天士力藥業(yè)。2）而重組人凝血因子VIII研發(fā)公司主要為國外的輝瑞（2018年全球銷售額5.13億美元），重組人凝血因子IX的研發(fā)公司也主要為輝瑞（2018年全球銷售額5.55億美元）

       抗體融合蛋白類藥物

       利用基因工程技術構建融合蛋白，可生產多種新型的活性分子，主要包括免疫球蛋白融合技術產品、靶向融合蛋白藥物等。前者包括重組人腫瘤壞死因子受體-Fc融合蛋白、重組人細胞**T淋巴細胞功能相關抗原抗體融合蛋白（CTLA4-IgG1）、重組人淋巴細胞功能相關抗原3-抗體融合蛋白等。

       靶向融合蛋白藥物包括細胞因子融合蛋白和配體毒素融合蛋白等，如重組人干擾素α2a-腫瘤血管特異性結合多肽NGR融合蛋白、重組人白細胞介素2-白喉毒素融合蛋白、GM-CSF/IL-3融合蛋白、重組人促黃體激素釋放激素-銅綠假單胞菌外毒素A融合蛋白等。

       研發(fā)/市場情況舉例。1）融合蛋白，國內對于該領域注冊申報的品種主要有注射用重組腫瘤酶特異性干擾素α-2b Fc融合蛋白（珠海市麗珠單抗生物）、重組人源化PDL1/CTLA-4雙特異性單域抗體Fc融合蛋白注射液（江蘇康寧杰瑞生物）、重組人胰高血糖素樣肽-1類似物-Fc融合蛋白注射液（上海海路生物）、重組人VEGFR-Fc融合蛋白眼用注射液（北京泰德制藥），注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（齊魯制藥），等。

       外源重組蛋白藥物

       至今批準上市的只有重組水蛭素，適應癥為血栓性疾病。

       研發(fā)/市場情況舉例。1）國內對于重組水蛭素品種的開發(fā)企業(yè)主要有重慶富進生物、軍科院放射所、上海美通生物、重慶多泰制藥、上海復星生物、廣州銘康生物、山東阿華生物，等。

       長效蛋白類藥物

       長效蛋白類藥物研發(fā)的著眼點主要是改善其藥動學性質。不同的蛋白有不同的長效修飾策略和手段，可以經過基因工程改變或經過其他手段進行翻譯后修飾，達到以下目的：1）增大分子量，減少從腎小球的濾過；2）增加穩(wěn)定性，降低免疫原性；3）將肽類轉換為非肽類。長效蛋白類藥物如長效胰島素、長效粒細胞集落刺激因子、聚乙二醇化干擾素等。

       研發(fā)/市場情況舉例。和以上品種存在交集，不再贅述。

       02 治療性單克隆抗體類藥物

       單克隆抗體藥物主要針對各種微生物抗原或人體蛋白質，包括鼠單克隆抗體類（如Orthoclone、Zevalin）、嵌合單克隆抗體類（如Erbitux、Remicade、Rituxan、Simulect等）、人源性單克隆抗體類（Avastin、Campath、Herceptin、Humira、Mylotarg、Raptiva、Zenapax等）。

       研發(fā)/市場情況：嵌合單克隆抗體類，2018年Erbitux（西妥昔單抗）的全球銷售額為15.98億美元（2014~2018年均銷售額大于18億美元）、Remicade（英夫利昔單抗）的全球銷售額為64.37億美元（2014~2018年均銷售額＞80億美元）、Rituxan（利妥昔單抗）的全球銷售額為52.96億美元（2014~2018年均銷售額＞71億美元）。

       人源性單克隆抗體類，2018年Avastin（貝伐珠單抗）的全球銷售額近70億美元（2015~2019年均銷售額≈70億美元）、Herceptin（曲妥珠單抗）的全球銷售額近62.25億美元（2015~2019年均銷售額＞65億美元）、Humira（阿達木單抗）的全球銷售額近200億美元（多年的“藥王”，不用贅述）。

       03 基因治療與核酸類藥物

       基因治療是基于修飾活細胞遺傳物質而進行的醫(yī)學干預。在載體的幫助下，將治療基因導入到靶細胞并表達，而目的蛋白無須經分離純化即可在體內發(fā)揮預防和治療疾病的作用。載體主要有病毒載體介導和非病毒載體介導兩大類。病毒載體包括以腺病毒、腺相關病毒、反轉錄病毒、慢病毒、單純皰疹病毒、痘病毒、仙臺病毒等，所攜帶的治療基因以細胞因子為主。非病毒載體包括聚合物載體和脂質體等。

       核酸類藥物包括核酸**、裸DNA治療藥物（質粒）、反義核酸藥物和小干擾RNA藥物，其中核酸藥物又包括DNA**和RNA**，反義核酸藥物包括反義DNA、反義RNA和核酶及三聯寡核苷酸等。目前核酸藥物主要借助于脂質體微囊介導、受體介導及電穿孔等一般理化方法介導的基因轉移方法導入體內。

       04 細胞與組織工程產品

       細胞治療產品是以細胞為基礎的用于疾病治療的產品，包括體細胞治療產品、多能干細胞治療產品以及以細胞為主要生物學效應而發(fā)揮作用的一些復合產品。目前，體細胞治療主要包括：1）體內回輸體外激活擴增的人自體或同種異體免疫細胞，如淋巴因子激活的殺傷細胞等；2）體內接種體外處理過的腫瘤細胞（瘤苗）；3）微囊化的自體、同種異體、異種細胞，或分泌一種或多種生物活性因子的細胞系，如分泌胰島素、生長因子、或神經轉移因子的細胞系；4）體內植入經體外遺傳修飾過的自體或同種異體體細胞，如肝細胞、肌細胞、成纖維細胞、淋巴細胞、胰島細胞、軟骨細胞等；5）體內移植體外擴增或激活的自體或同種異體骨髓細胞。

       干細胞工程是指在體外對于干細胞進行操作，包括體外增殖、定向誘導、橫向分化、基因修飾和組織成形等。胚胎干細胞來源于胚胎形成前的囊泡期，可分化為成人和胎兒身體各種類型的細胞，已被廣泛用于基礎研究和不同疾病的治療研究，如帕金森病、多發(fā)性硬化、脊髓損傷、心肌梗死和腫瘤的干細胞移植療法等。人體幾乎所有組織都存在成體干細胞。成體干細胞已經有相當程度的分化，如果不受外加條件的影響，一種組織的成體干細胞傾向于分化成該組織的各種細胞，比如造血干細胞在體內自動分化成各種血細胞。目前成體干細胞的臨床研究包括骨髓原始間充質干細胞、骨髓間充質干細胞、臍帶血巨核系祖細胞、臍帶血紅系祖細胞等產品，主要適應癥為血液系統(tǒng)惡性腫瘤、再生障礙性貧血等。

       組織工程產品，大多數來源于干細胞，除了符合細胞治療和干細胞的安全性評價要求外，必須對植被全過程進行質量控制。由于該類產品植入體內的特點，應研究其長期植入的組織相容性，防止微生物污染和細胞突變等問題。

       研發(fā)/市場情況舉例。1）干細胞，國內對于干細胞的研究，并推出產品注冊申報的主要有人臍帶間充質干細胞注射液（北京貝來生物科、鉑生卓越生物科技、上海愛薩爾生物科技、青島奧克生物、深圳市北科生物，等）、骨髓原始間充質干細胞（中科院基礎醫(yī)學研究所），等。

       05 基因工程**

       **屬于預防用生物制品，指含有抗原的能夠誘導人體產生特異性主動免疫的制劑，可以保護機體免受感染源及感染源引起的抗原性物質的損傷。近年來研究發(fā)現，**還可能是治療惡性腫瘤、自身免疫性疾病等疾病的有力武器。基因工程**包括細菌**、病毒**和合成多肽**。

       研發(fā)/市場情況舉例。全球范圍內，**領域銷售占比較大的企業(yè)為默克制藥，其品種主要為人乳頭瘤病毒**（2018年銷售額為31.51億美元）、輪狀病毒**（2018年銷售額為7.28億美元）、帶狀皰疹病毒（2018年銷售額為2.17億美元）；而國內**市場銷售占比較高的企業(yè)為云南沃森生物，其產品23價肺炎球菌多糖**（2018年銷售額＞3億RMB）、b型流感嗜血桿菌結合**（包含預充型）（2018年銷售額近2.8億RMB）。

       小結

       本文主要介紹了注冊申報常見的5大類生物技術藥物及其研發(fā)市場情況。不難發(fā)現，這5大類生物技術藥物的界限其實并不是非常清晰，存在一定的交集，但確是我們最為常見的“生物藥”。

       在總結以上內容的基礎上，接下來將介紹生物技術藥物的技術問題（注冊相關），希望和各位同仁，共同學習進步！

       參考：

       1. 《新藥研究與評價概論》

       2. 各大藥企年報

       3. 國家CDE官網