多年前，美國(guó)FDA曾統(tǒng)計(jì)過，美國(guó)的創(chuàng)新藥物開發(fā)效率大體為，“10000個(gè)化合物中有250個(gè)可以進(jìn)入臨床前研究，這其中僅有5個(gè)能夠進(jìn)入臨床研究，而最終只有1個(gè)能獲得上市”，總體的成功效率為“萬(wàn)分之一”。新藥研發(fā)之所以具有如此高風(fēng)險(xiǎn)的特征，與其研發(fā)的過程以及藥審部門對(duì)藥物與日俱增的高要求密不可分。從基礎(chǔ)研究到藥物發(fā)現(xiàn)、從藥物發(fā)現(xiàn)到進(jìn)入開發(fā)期、再到后期的注冊(cè)審評(píng)和生產(chǎn)上市，化合物向藥物蛻變的每一個(gè)過程，都面臨著重重困難，而要克服這些困難，最初階段的研究工作，就顯得尤為重要，畢竟好的開始是成功的一半。在這里，有關(guān)“類藥性、成藥性”問題，就不得不好好的捋清一下！

       PART

       0 1.

       新藥研發(fā)流程簡(jiǎn)介

       通常情況下，新藥研發(fā)須經(jīng)過以下過程：發(fā)現(xiàn)功能基因組、疾病病理機(jī)制等為新藥發(fā)現(xiàn)提供新的靶標(biāo)和理論為上游的基礎(chǔ)研究階段；利用新靶標(biāo)和理論，結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)形成專利和候選化合物為新藥發(fā)現(xiàn)階段；對(duì)候選藥物開展臨床前綜合評(píng)價(jià)、臨床評(píng)價(jià)、產(chǎn)業(yè)化工藝研究等為新藥開發(fā)階段；在前面的基礎(chǔ)上經(jīng)過注冊(cè)，獲得上市為上市階段。而最后，對(duì)于銷售所帶來(lái)的獲益，需要借助專業(yè)的銷售團(tuán)隊(duì)，畢竟好產(chǎn)品被賣砸了的案例也是數(shù)不勝數(shù)！

       PART

       0 2.

       類藥性——先導(dǎo)化合物的選擇！

       所謂類藥性，表示的是一個(gè)理想藥物應(yīng)基本具有的特性，是成為藥物所表現(xiàn)出來(lái)的理化性質(zhì)(如相 對(duì)分子質(zhì)量、脂水分配系數(shù)等)以及結(jié)構(gòu)特征(如環(huán)結(jié)構(gòu)、可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)目等)的綜合反映。類藥化合物所表現(xiàn)出的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)必須與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)具有良好的相關(guān)性，其可以看做是對(duì)苗頭或先導(dǎo)化合物最基本的要求！

       類藥性的判別方法大體可以分為三類：基于理化性質(zhì)、基于特定結(jié)構(gòu)片段和基于判別分析模型。藥物分子在化學(xué)空間中的分布并不均勻，而是集中在一個(gè)相 對(duì)較小的區(qū)域。人們對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和生物利用度相關(guān)的理化性質(zhì)進(jìn)行了大量研究，并以這些性質(zhì)作為類藥性評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)于類藥性，不得不提一下廣為流傳的Lipinski “類藥五規(guī)則”，即：相 對(duì)分子質(zhì)量< 500、氫鍵供體數(shù)< 5、氫鍵受體數(shù)< 10、Log P< 5，如果一個(gè)化合物違背Ro5中的2個(gè)及以上的規(guī)則，該化合物成為口服藥物的可能性較低。這里的五規(guī)則是指這套規(guī)則中每個(gè)參數(shù)都是5的倍數(shù)，而不是指5條規(guī)則。Ro5被廣泛用于對(duì)化合物庫(kù)的初篩，以期摒除那些不適合成為藥物的分子，縮小篩選的范圍并降低藥物研發(fā)成本，是目前應(yīng)用最廣泛的類藥性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

       藥物的理化性質(zhì)集中在一定的范圍之內(nèi)，藥物分子在結(jié)構(gòu)上也存在這樣的規(guī)律。有些結(jié)構(gòu)片段與化合物的**或副作用有關(guān)，有些則可以表現(xiàn)出良好的藥理活性和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)(如芳胺、芳硝基和硫原子、鹵素的含量等對(duì)于化合物的成藥性有積極作用)，所以總結(jié)藥物結(jié)構(gòu)方面的規(guī)律，依據(jù)特定的結(jié)構(gòu)特征也可以指導(dǎo)組合化合物庫(kù)的評(píng)價(jià)和優(yōu)化。最近幾年隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展和組學(xué)研究的興起，人們對(duì)類藥結(jié)構(gòu)片段的研究上升到了片段組學(xué)(scaffoldomics或fragmentomics)的高度，提出了基于片段的藥物設(shè)計(jì)(Fragment-based Drug Design，F(xiàn)BDD)理論與方法。根據(jù)化合物的理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)特征，利用各種計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)方法，通過對(duì)藥物和非藥物化合物進(jìn)行訓(xùn)練，也可以建立自動(dòng)區(qū)分類藥化合物和非類藥化合物的計(jì)算模型，如此一來(lái)，就大大提高了類藥性的研究。

       PART

       0 3.

       成藥性——候選藥物的選擇！

       所謂“成藥性”，則是指具有足以使活性化合物能夠進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)的ADME性質(zhì)和安全性質(zhì)，其包括適宜的物理化學(xué)、生物化學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、安全和結(jié)構(gòu)新穎性等屬性。簡(jiǎn)言之，成藥性是對(duì)候選藥物、乃至藥物的必備特征。對(duì)于候選藥物成藥性的評(píng)價(jià)，屬于藥物的開發(fā)階段，其包括臨床前綜合評(píng)價(jià)、臨床評(píng)價(jià)和產(chǎn)業(yè)化研究三個(gè)方面。我國(guó)現(xiàn)階段新藥創(chuàng)制效率低下的瓶頸當(dāng)屬臨床前的成藥性綜合評(píng)價(jià)。

       臨床前綜合評(píng)價(jià)是所有藥物開發(fā)的共同通路，所有藥物都要經(jīng)過這一階段的工作，以確定安全、有效、質(zhì)量可控，其可以分為生物學(xué)評(píng)價(jià)和藥學(xué)評(píng)價(jià)。生物學(xué)評(píng)價(jià)主要是明確候選藥物的藥效、作用機(jī)制、毒理學(xué)反應(yīng)、藥代特點(diǎn)及藥物相互作用等。藥效評(píng)價(jià)的關(guān)鍵在于根據(jù)將來(lái)的臨床適應(yīng)癥，利用合理的動(dòng)物疾病模型進(jìn)行評(píng)價(jià)；毒理學(xué)評(píng)價(jià)需要嚴(yán)格按GLP要求，發(fā)現(xiàn)候選藥物可能的**作用及**靶器官，為可能的臨床不良反應(yīng)提供參考方向；藥代評(píng)價(jià)是為臨床給藥方案提供參考數(shù)據(jù)；藥學(xué)評(píng)價(jià)的目的主要是確定合適的制備工藝路線和建立可靠、穩(wěn)定、簡(jiǎn)便的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及方法，特別要考慮到將來(lái)工業(yè)化的可行性。

       而臨床評(píng)價(jià)，則是新藥開發(fā)的決定性階段，由各大醫(yī)院按GCP要求進(jìn)行，要求新藥開發(fā)單位必需要有相應(yīng)的臨床專業(yè)人才貫徹開發(fā)意圖，不能單純被動(dòng)地依賴臨床單位。研究方案的合理性，研究數(shù)據(jù)的完整性、客觀性、規(guī)范性是評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容。對(duì)于與預(yù)期目標(biāo)不一致的結(jié)果不要輕易放棄，應(yīng)進(jìn)行細(xì)致的分析，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)意想不到的結(jié)果。產(chǎn)業(yè)化研究，則是以環(huán)保、成本、質(zhì)量為目標(biāo)進(jìn)行新藥的規(guī)模生產(chǎn)工藝的研究，產(chǎn)業(yè)化目標(biāo)應(yīng)該貫穿新藥開發(fā)的整個(gè)過程，這類的工作在我國(guó)目前的新藥研發(fā)單位已越來(lái)越受重視。

       PART

       0 4.

       總結(jié)與感想

       我們?cè)谧鰟?chuàng)新藥物時(shí)，活性問題的重要性自不必說(shuō)。別說(shuō)是mM級(jí)別的化合物，μM級(jí)別的化合物通常都會(huì)被我們pass掉，但當(dāng)我們真拿到了nM級(jí)別的化合物時(shí)，卻真心不能高興太早，因?yàn)槠潆x成為一個(gè)真正的藥物還需踏實(shí)的經(jīng)歷好多好多。認(rèn)真考慮、模擬、測(cè)試其在藥物發(fā)現(xiàn)階段的“類藥性”，做好堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，再轉(zhuǎn)移到藥物開發(fā)階段的“成藥性”，將大大提高新藥發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)制的效率，盡量減少、避免當(dāng)一個(gè)候選藥物因“突發(fā)狀況”而止步于臨床的無(wú)奈與可惜！

       參考文獻(xiàn)：

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