Take-home major points

       1.大分子從注射換口服的目的是為了提高病人用藥的依從性，所以，為了維持依從性，口服技術必須盡可能的簡單和無創(chuàng)。

       2.大分子口服技術絕大多數目的是為了遞送藥物至系統(tǒng)循環(huán)，這個過程是逆自然的，因為腸道環(huán)境生物學進化和功能的本質是減慢吸收、降解外來分子。所以，口服遞送技術一般圍繞著下面幾個方向去解決問題:a.抑制腸道降解酶；b.提高跨細胞通透率；c.提高細胞間隙通透率；d.利用細胞轉運體、前藥設計、融合蛋白等。

       3.上面每個技術都只解決或緩減其中一個或局部問題，所以總體的口服遞送效果還遠未理想。相關的口服產品，一般都有兩個問題:低生物利用度、吸收的高變異性。

       4.所以，我們需要能夠協(xié)同解決這些問題的技術，最終目的是開發(fā)滿足臨床價值（有效性和安全性）和商業(yè)價值（經濟成本可行性）要求的大分子口服產品。

       藥物遞送是嫁接藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)之間的橋梁，最終幫助實現(xiàn)藥物在真實世界中病人和醫(yī)護人員的使用價值。口服給藥，因其簡單性和便利性，依舊是最廣泛的方法。但是腸道自然功能是降解和吸收所需營養(yǎng)物質，降解和排除有毒物質，排泄廢物；這些過程實現(xiàn)是基于腸道不同位置的pH 變化，各種降解酶的活性，以及細胞膜具選擇性的通透性等特性。最近的綜述描述了這些生物學壁壘和相關的遞送技術 (Drucker 2020；Brayden et al. 2020；Brown et al. 2019；Twarog et al. 2019)。

       口服大分子制劑技術壁壘高，開發(fā)難度大

       這些技術大體可分為三大類：1、增強通透率；2、藥物修飾；3、機械運輸。

       1 增強通透性

       通透性增強劑通常為小分子。其中一類增強劑可以瞬間、可逆地打開生物膜通道，進行跨膜或細胞間隙運輸。一個典型的例子是Emisphere（現(xiàn)已被諾和諾德收購）的Eligen® 平臺。Eligen®是一系列的幫助跨膜運輸的小分子，其中幾個已經在臨床上進行評估。比如，SNAC (sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino] caprylate), 其功能之包括周圍形成較為堿性的環(huán)境，抑制胃液中的酸性蛋白酶，以及增強膜的通透性。用此技術，至今為止監(jiān)管部門批準和商業(yè)化了兩個產品，口服維生素B12和口服司美格魯肽(諾和諾德)。另外還有，EnteraBio 公司利用SNAC 和蛋白酶抑制劑的口服甲狀旁腺激素（PTH）項目在二期臨床試驗中 。

       第二種方法是瞬間打開細胞之間的緊密連接。比如，Merrion GIPET®技術平臺利用十個線性碳原子的脂肪鏈 作為增強劑。其脂肪鏈作用機理還有待進一步完善，至今也尚無產品上市或者進入關鍵性臨床試驗。諾和諾德曾經引入GIPET 技術開發(fā)口服胰島素，后來臨床雖然顯示和注射制劑相當的降糖效果，但因其口服生物利用度低（小于1%），不能支持商業(yè)化而終止（來自諾和諾德官方新聞）。

       另一延伸技術是Chiasma （現(xiàn)Amryt Pharm）TPE® 平臺，其利用八個線性碳原子的脂肪鏈，開發(fā)和上市了口服奧曲肽。

       PODTM 是Oramed 技術平臺，其利用螯合劑EDTA打開緊密連接進行藥物運輸，同時輔以蛋白酶抑制劑減緩腸道的降解?，F(xiàn)其口服胰島素項目進入臨床三期。

       Peptelligence®是Enteris BioPharma 開發(fā)的利用膽汁鹽牛磺脫氧膽酸鹽打開緊密連接進行藥物運輸的技術平臺，相關項目正在在臨床試驗中。

       其他一些例子包括粘液穿透劑，離子液體等，集中在比較早期的探索性階段。

       2 藥物修飾

       藥物修飾是在藥物上共價性地鏈接一個功能團幫助吸收。修飾藥物（或叫前藥）被吸收后，在生理環(huán)境下恢復為原藥分子（至少大部分）。Biocon 開發(fā)了胰島素的前藥Tregopil， 曾經在臨床上進行評估。

       另一方法是利用病原體微生物跨膜的特性，藥物鏈接在去除**的病原體跨膜結構上，形成融合分子。Applied Molecular Transport (AMT) 在開發(fā)這類技術，現(xiàn)在臨床上評估相關候選藥物。

       3 機械系統(tǒng)

       這些基于機械系統(tǒng)的平臺包括腸道貼片（Banerjee et al., 2017），腸道微針（Abramson et al., 2021）等?，F(xiàn)還在探索性的階段，其實用性、安全性等有待觀察。

       來源：基于Rybelsus (oral semaglutide) FDA 審評文件

       大分子口服的探索和開發(fā)，幾十年來一直是起起落落，各種技術也層出不窮，但是大部分無疾而終。迄今，最為成功的是基于Eligen®平臺的口服司美格魯肽（Rybelsus），其證明了多肽產品開發(fā)的可行性， 實現(xiàn)了從零到一的突破。Rybelsus 2019年上市，2021年前3個季度在美國即達近5億美金的銷售，預計第2024年可達30億美金。Emisphere 及Eligen 平臺于2020年被Novo Nordisk 以總值16億美金收購。Rybelsus進一步開展在肥胖、非酒精性肝硬化、阿爾茨海默等慢性疾病的臨床試驗。但是，司美格魯肽的口服生物利用度非常低（大約0.4-1%），吸收/藥物動力學的變異性極其高（單劑量大于100% coefficient of variation），其成功部分原因是基于藥物半衰期長，所以穩(wěn)態(tài)后的藥物動力學的變異性降低。但產品還是存在因吸收隨機性而發(fā)生超或亞治療效果的潛在風險。還有，因為低生物利用度，產品的多肽原料成為主要成本，短時間內高成本無法顯著下降，造成相關疾病社會經濟的較大負擔。

       另外一個獲批上市的是2020 年Chiasma的口服奧曲肽。其基于C8的TPE®平臺，通過腸溶包衣遞送至小腸溶解、吸收。機理被認為是增加緊密連接的通透性。相 對一個月注射一次的長效somatostastin，每日口服奧曲肽的臨床優(yōu)勢可能不是非常明顯，所以對于全球50億美金的肢端肥大癥市場，其190萬美金的2021 Q1銷售，顯得微不足道。另外，其口服生物利用度也只有0.7%。

       包括Novo Nordisk臨床二期放棄的口服胰島素（其生物利用度大概只有1%），Emisphere 臨床三期失敗的口服肝素（未達到優(yōu)效性終點，其生物利用度大約1-5% 左右），等等，所有口服技術都未在臨床上突破低生物利用度這個難點。最新研究性質的，基于機械系統(tǒng)的SOMA/LUMI 雖然在臨床前的動物模型上顯示如高達80%的生物利用度，但其實用性還有待驗證，包括安全性，生產和成本可行性等。遞送技術的研發(fā)，需要業(yè)界的耐心、投入、 人才和技術的沉淀。遞送技術在新冠mRNA**上表現(xiàn)得淋漓盡致。然而，RNA的遞送，從研究到產業(yè)應用的突破，也經歷了長時間的質疑和堅持（注; RNA 細胞遞送原理上也是如何進行保護和跨膜運輸，和大分子口服遞送是類似科學思維和方法）。同樣，從Eligen®平臺的研發(fā)至口服司美格魯肽的成功，也經歷了20余年。藥物遞送，不僅僅是單一技術問題，也是產業(yè)鏈的系統(tǒng)問題，涉及基礎科學的支持、技術的突破、臨床需求的更新?lián)Q代、研究和產業(yè)人才的培養(yǎng)和積累等。

       中國產業(yè)近年對高端制劑也開始逐漸重視。在大分子口服技術上，不少公司開始引進或開發(fā)不同技術和項目。廣州大洲生物引進了全球在此領域的領軍人物——Steve Dinh （丁明） 博士。丁博士是藥物遞送領域的產業(yè)界代表人物，曾任Emisphere副總裁/首席技術官10年間， 領導建立了包括 Eligen®在內的大分子注射轉口服技術平臺，將12個管線產品推進至臨床階段，60余個臨床前評估項目，建立/申請200多個相關專利。大洲生物團隊經過一年時間的耕耘，開發(fā)建立了具完全自主知識產權的MO-PION 技術平臺，其定位于盡可能系統(tǒng)性地解決口服大分子遇到的主要問題，來增強口服大分子生物利用度和降低吸收的變異性。該技術平臺在臨床前的大動物模型上，用幾種不同類別的大分子，已顯示顯著提高的生物利用度和較低的變異性。也正在進行和監(jiān)管部門交流臨床和注冊路徑，準備開展臨床試驗。同時，相關的專利也在有系統(tǒng)和層次地進行布局。

       口服大分子技術的主要研發(fā)進展

       References：

       1.Alex Abramson, et al.. Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors. Nat. Biotechnol., 2021, online ahead of print.

       2.Amrita Banerjee, et al.. Intestinal patch systems for oral drug delivery. Curr. Opin. Pharmacol., 2017, 36,58-65.

       3.Caroline Twarog, et al.. Intestinal permeation enhancers for oral delivery of macromolecules: A comparison between salcaprozate sodium (SNAC) and sodium caprate (C10). Pharmaceutics, 2019, 11(2):78.

       4.Daniel J Drucker. Advances in oral peptide therapeutics. Nat. Rev. Drug Discov., 2020, 19(4):277-289.

       5.D J Brayden, et al.. Systemic delivery of peptides by the oral route: Formulation and medicinal chemistry approaches. Adv. Drug Deliv. Rev., 2020, 157:2-36.

       6.Tyler D. Brown, et al.. Materials for oral delivery of proteins and peptides. Nat. Rev. Mater., 2019, 5, 127-148.

       Acknowledgements

       感謝大洲生物首席科學家Steven Dinh對本文的指導和修改意見。

       Steve Dinh博士畢業(yè)于麻省理工學院，取得Sc.D學位，曾任美國眾多醫(yī)藥研發(fā)公司的高管，包括CutisPharm的執(zhí)行副總裁、Noven Pharmaceuticals的首席科學家、Emisphere Technologies的副總裁等，是全球透皮技術和產業(yè)化、以及注射轉口服（大分子）制劑技術的領軍人物。曾領導研發(fā)并成功完成5個透皮產品的新藥NDA和2個仿制藥ANDA。

       后續(xù)Steven Dinh博士也會在藥渡平臺跟大家分享更多專業(yè)知識，敬請期待。

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