10月26日，百濟(jì)神州BTK PROTAC新藥BGB-16673薄膜包衣片的臨床申請(qǐng)獲NMPA受理。公開(kāi)資料顯示，BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解劑，這是國(guó)內(nèi)第二款申報(bào)臨床的BTK-PROTAC，也是百濟(jì)神州首 個(gè)基于其蛋白降解CDAC技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)且進(jìn)入臨床階段的在研產(chǎn)品。

       PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）全稱蛋白降解靶向嵌合體，即利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)靶向蛋白降解。與傳統(tǒng)小分子藥物不同，PROTAC無(wú)需與目標(biāo)蛋白長(zhǎng)時(shí)間和高強(qiáng)度的結(jié)合，便可捕獲蛋白并將其降解，因此有望突破傳統(tǒng)難以成藥的靶點(diǎn)并克服耐藥性問(wèn)題。目前，國(guó)內(nèi)已有一批企業(yè)投身PROTAC藥物的開(kāi)發(fā)，包括開(kāi)拓藥業(yè)、海思科、百濟(jì)神州等。

       PROTAC的概念

       PROTAC技術(shù)是藥物研發(fā)的新興方向，其核心是泛素蛋白酶體系統(tǒng)，即通過(guò)蛋白泛素化和蛋白酶體降解不可逆地移除靶蛋白，從而治療疾病。PROTAC的結(jié)構(gòu)如同啞鈴，包括三個(gè)部分，分別是靶蛋白（POI）配體、E3泛素連接酶配體以及連接器linker。與傳統(tǒng)小分子藥物阻斷蛋白的模式不同，PROTAC通過(guò)兩種配體與靶蛋白與泛素E3連接酶同時(shí)結(jié)合，形成穩(wěn)定的靶蛋白-PROTAC-E3連接酶三元復(fù)合物，誘導(dǎo)靶蛋白泛素化并由蛋白酶體降解，有望突破不可成藥的蛋白靶標(biāo)。

       圖：PROTAC作用機(jī)制

       與小分子藥物相比，PROTAC藥物最 大的特點(diǎn)在于僅提供結(jié)合活性，無(wú)需直接抑制目標(biāo)蛋白。憑借這一特點(diǎn)，PROTAC的優(yōu)勢(shì)十分明顯，包括靶向不可成藥蛋白，藥物安全性高等。

       第一，靶向不可成藥蛋白，克服耐藥性問(wèn)題。PROTAC最 大的優(yōu)勢(shì)在于使靶點(diǎn)從“無(wú)成藥性”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;有成藥性”。人類細(xì)胞中80%的蛋白缺乏可供傳統(tǒng)小分子結(jié)合的活性位點(diǎn)。由于PROTAC只需要與目標(biāo)蛋白弱結(jié)合就可以特異性地“標(biāo)記”它，因此，不可成藥的蛋白均有望通過(guò)PROTAC技術(shù)解決，進(jìn)而突破傳統(tǒng)難以成藥的靶點(diǎn)并克服耐藥性問(wèn)題。

       第二，藥物安全性高。PROTAC的反應(yīng)過(guò)程類似催化反應(yīng)，藥物可重復(fù)利用，因此并不需要等摩爾量的藥物，這使得PROTAC的安全性有望大幅提升。

       第三，可靶向結(jié)構(gòu)蛋白。由于結(jié)構(gòu)蛋白通常不涉及酶的活性，因此小分子抑制劑難以靶向，PROTAC可通過(guò)對(duì)靶點(diǎn)蛋白的降解破壞結(jié)構(gòu)蛋白的結(jié)構(gòu)功能。

       盡管PROTAC已表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)，但是仍有一些問(wèn)題亟待解決。

       第一，分子量較大，透膜能力較差。PROTAC屬于雙靶點(diǎn)藥物，分子量通常在700~1200之間。較大的分子量導(dǎo)致PROTAC不具有傳統(tǒng)小分子藥物的透膜能力，這使得PROTAC的藥代動(dòng)力學(xué)和口服吸收并不樂(lè)觀。

       第二，PROTAC開(kāi)發(fā)難度較大。目前缺少有效的高通量篩選技術(shù)快速評(píng)估PROTAC降解目標(biāo)蛋白的能力，僅依靠細(xì)胞活性篩選等方法降低了PROTAC研發(fā)的速度和成功率。此外，靶**同樣值得關(guān)注，泛素化標(biāo)記不僅涉及到蛋白質(zhì)的降解，還關(guān)系到甲基化、乙?；?、磷酸化等過(guò)程；不僅涉及蛋白質(zhì)，還涉及到了DNA。

       圖：PROTAC藥物成藥性差

       數(shù)據(jù)來(lái)源：分迪科技

       表：傳統(tǒng)小分子藥物、單克隆抗體、PROTAC、RNA藥物對(duì)比

       我國(guó)PROTAC研發(fā)進(jìn)展

       目前，全球尚無(wú)PROTAC藥物獲批上市。在全球PORTAC藥物研發(fā)如火如荼的背景下，一批國(guó)內(nèi)企業(yè)相繼入局PROTAC技術(shù)，臨床進(jìn)展居前的包括開(kāi)拓藥業(yè)、海思科、百濟(jì)神州、冰洲石生物等，此外，分迪科技、凌科藥業(yè)、五元生物等公司亦深耕于PROTAC藥物，相關(guān)藥物處于臨床前階段。

       表：國(guó)內(nèi)PROTAC在研藥物一覽（不完全統(tǒng)計(jì)）

       （1）開(kāi)拓藥業(yè)：開(kāi)拓藥業(yè)的GT20029是國(guó)內(nèi)首 款獲批臨床的PROTAC，也是全球首 個(gè)外用的AR-PROTAC。GT20029為一款局部皮膚給藥的AR降解劑，適應(yīng)癥為雄激素性脫發(fā)及痤瘡。雄激素受體通路過(guò)度活化是雄激素性脫發(fā)和痤瘡發(fā)病過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。GT20029通過(guò)降解雄激素受體蛋白可以有效阻斷雄激素受體的信號(hào)通路和其生理功能。在臨床前研究中，GT20029顯示出的有效性優(yōu)于其他小分子AR拮抗劑，在局部產(chǎn)生療效的同時(shí)，GT20029能夠有效減少系統(tǒng)的藥物暴露。2021年4月，GT20029獲NMPA批準(zhǔn)開(kāi)展Ⅰ期臨床研究，并于7月13日獲FDA批準(zhǔn)開(kāi)展臨床研究。2021年7月28日，GT20029Ⅰ期臨床試驗(yàn)完成首批受試者給藥。

       值得一提的是，鑒于PROTAC分子量較大、口服生物利用度不佳的障礙，開(kāi)拓藥業(yè)并未執(zhí)拗于口服給藥，而是繞過(guò)口服利用度不佳的瓶頸，開(kāi)發(fā)了外用的、局部皮膚給藥的AR降解劑，有效減少藥物暴露的同時(shí)提升藥物的局部療效。

       （2）海思科：HSK29116是海思科研發(fā)的1類創(chuàng)新化學(xué)藥，為口服的Protac小分子抗腫瘤藥物，可選擇性的阻斷BTK激酶活性、通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)通路干預(yù)B細(xì)胞發(fā)育，從而控制各種B細(xì)胞惡性腫瘤的進(jìn)展。一方面，HSK29116可通過(guò)特異性結(jié)合BTK直接抑制BTK活性；另一方面，其能誘導(dǎo)BTK泛素化標(biāo)記，通過(guò)蛋白酶體途徑將其降解，從而阻斷BCR信號(hào)通路的傳遞，抑制B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，起到雙重抗腫瘤作用。2021年4月6日，HSK29116獲批臨床，適應(yīng)癥為B細(xì)胞淋巴瘤。

       （3）百濟(jì)神州：百濟(jì)神州的BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解劑，為國(guó)內(nèi)第二款申報(bào)臨床的BTK-PROTAC。臨床前模型顯示，BGB-16673能克服C481S耐藥，有望突破患者對(duì)澤布替尼和其他BTK抑制劑耐藥性的問(wèn)題。同時(shí)，該產(chǎn)品具有良好的藥理學(xué)特性、生物利用度，以及高選擇性、有效性和較長(zhǎng)的半衰期。2021年8月，百濟(jì)神州在美國(guó)臨床網(wǎng)登記了BGB-16673的美國(guó)I期研究，治療B細(xì)胞惡性腫瘤。2021年10月，BGB-16673的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理。

       圖：百濟(jì)神州CDAC平臺(tái)

       數(shù)據(jù)來(lái)源：百濟(jì)神州

       （4）海創(chuàng)藥業(yè)：海創(chuàng)藥業(yè)擁有三款PROTAC藥物，分別是AR-PROTAC HP518、AR-sv-PROTAC HC-X029和SHP2-PROTAC HC-X035。

       HP518 是一個(gè)降解AR的治療前列腺癌的口服PROTAC藥物。其作用機(jī)制是通過(guò)PROTAC分子的靶點(diǎn)識(shí)別部分和 E3連接酶識(shí)別部分分別同時(shí)識(shí)別和聯(lián)接靶點(diǎn)AR和 E3連接酶，將此二者拉近，促使泛素蛋白轉(zhuǎn)移對(duì)靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行聚泛素蛋白化標(biāo)記，進(jìn)而促使靶點(diǎn)蛋白通過(guò)蛋白酶體降解。

       在臨床前研究中，HP518展示出良好的口服生物利用度，在前列腺癌動(dòng)物模型研究中顯示了良好的抗腫瘤活性。根據(jù)已發(fā)表的數(shù)據(jù)，HP518的體外生物活性、藥效與Arvinas的ARV-110相當(dāng)，但沒(méi)有ARV-110公布出來(lái)的與他汀類藥物相互作用的問(wèn)題，預(yù)計(jì)HP518有更好的安全性、更廣的患者人群和適用范圍。

       圖：ARV-110和HP518試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比

       數(shù)據(jù)來(lái)源：海創(chuàng)藥業(yè)

       SHP2是RAS-ERK通路中的上游正調(diào)控因子，其活化突變會(huì)促進(jìn)腫瘤的形成、生長(zhǎng)，而抑制SHP2可阻斷RAS-RAF-ERK通路的促癌功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡。HC-X035是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的全球首 款靶向降解SHP2的PROTAC 藥物，能夠特異性的結(jié)合SHP2并誘導(dǎo)其降解，抑制腫瘤細(xì)胞的形成、生長(zhǎng)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

       小結(jié)

       PROTAC作為一項(xiàng)全新的小分子藥物技術(shù)，可作用于傳統(tǒng)靶向藥物無(wú)法抑制的致病蛋白，使靶點(diǎn)從“無(wú)成藥性”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;有成藥性”。目前，國(guó)內(nèi)已有超過(guò)十家企業(yè)深耕于PROTAC藥物，包括開(kāi)拓藥業(yè)、海思科、百濟(jì)神州、海創(chuàng)藥業(yè)、凌科藥業(yè)、分迪科技等，其中開(kāi)拓藥業(yè)、海思科、百濟(jì)神州的PROTAC藥物已處于臨床Ⅰ期。考慮到全球PROTAC龍頭Arvinas的ARV-471尚處于臨床Ⅰ/Ⅱ期，PROTAC藥物或成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)彎道超車(chē)的關(guān)鍵，衷心祝愿相關(guān)企業(yè)在PROTAC藥物的研發(fā)上激流勇進(jìn)，早日結(jié)出碩果。